繼達(dá)成海外授權(quán)之后，呋喹替尼再傳佳音，在國內(nèi)申報(bào)新適應(yīng)癥

       4月18日，和黃醫(yī)藥「呋喹替尼膠囊」在國內(nèi)遞交的2.4類新藥注冊(cè)申請(qǐng)獲CDE受理。據(jù)悉，此次呋喹替尼申報(bào)的適應(yīng)癥為：聯(lián)合紫杉醇二線治療晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌。

       呋喹替尼是和黃醫(yī)藥自主研制、具有完全知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型口服血管內(nèi)皮生長 因子受體（VE GFR）酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VE GFR磷酸化及下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管腔形成，從而抑制腫瘤新生血管的形成，最終發(fā)揮腫瘤生長抑制效應(yīng)。據(jù)公司官網(wǎng)，呋喹替尼被開發(fā)用于治療結(jié)直腸癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌等多種實(shí)體瘤（單藥或聯(lián)合其他藥物）。

       2018年9月，呋喹替尼在國內(nèi)首次獲批，單藥治療既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內(nèi)皮生長 因子（VE GF）治療、抗表皮生長 因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，商品名為愛優(yōu)特。2019年11月，呋喹替尼通過價(jià)格談判以63%的降幅進(jìn)入國家醫(yī)保。

       2020年7月，和黃醫(yī)藥與禮來就此前簽訂的呋喹替尼許可和合作協(xié)議達(dá)成一項(xiàng)修正案。據(jù)修正案，禮來將繼續(xù)享有對(duì)呋喹替尼在中國的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益，雙方共同推動(dòng)呋喹替尼在全中國的商業(yè)化活動(dòng)。

       此次呋喹替尼在國內(nèi)遞交新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)是基于3期研究FRUTIGA的數(shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)在中國開展的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，共納入703名患者，旨在評(píng)估呋喹替尼和紫杉醇聯(lián)合療法對(duì)比紫杉醇單藥療法二線治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者。

       2022年11月，和黃醫(yī)藥宣布該研究取得陽性頂線結(jié)果，達(dá)到其中一個(gè)主要終點(diǎn)，即無進(jìn)展生存期（PFS）取得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善，且這一結(jié)果具有臨床意義。同時(shí)，另一個(gè)主要終點(diǎn)總生存期（OS）雖然在中位OS上觀察到改善，但按照預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)計(jì)劃未取得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。此外，包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和延長緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）在內(nèi)的次要終點(diǎn)亦均觀察到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。

       此外，呋喹替尼已開始進(jìn)軍海外市場(chǎng)。2023年1月，和黃醫(yī)藥與武田制達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，將呋喹替尼在中國內(nèi)地、香港和澳門以外全球范圍內(nèi)的開發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)權(quán)益授權(quán)給武田，交易金額達(dá)11.3億美元。2023年3月，和黃醫(yī)藥宣布已完成向FDA滾動(dòng)遞交呋喹替尼治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新藥上市申請(qǐng)（NDA）。

       據(jù)公司財(cái)報(bào)，呋喹替尼上市后銷售額逐年攀升，2019年-2022年銷售額分別為1760萬美元、3370萬美元、7100萬美元和9350萬美元。預(yù)計(jì)未來隨著新適應(yīng)癥及獲批范圍的擴(kuò)大，呋喹替尼銷售額還將持續(xù)增長。

       和黃醫(yī)藥管線分析

       和黃醫(yī)藥是中國首家專注于全球市場(chǎng)的創(chuàng)新型醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)之一，目前已有三款藥物實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，即愛優(yōu)特（呋喹替尼膠囊）、蘇泰達(dá)（索凡替尼膠囊）和沃瑞沙（賽沃替尼片）。這三款藥物均是小分子化藥，被批準(zhǔn)用于治療腫瘤，且均通過醫(yī)保談判進(jìn)入國家醫(yī)保。

       索凡替尼

       索凡替尼是一種新型口服酪氨酸激酶抑制劑，具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)雙重活性。該藥通過抑制血管內(nèi)皮生長 因子受體（VE GFR）和成纖維細(xì)胞生長 因子受體（FGFR）以阻斷腫瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子1受體（CSF-1R），通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。目前，索凡替尼已于2020年12月和2021年6月先后被NMPA批準(zhǔn)用于治療晚期非胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（epNETs）和晚期胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNETs）。

       賽沃替尼

       賽沃替尼（曾用名：沃利替尼）是和黃醫(yī)藥自主研發(fā)的高選擇性口服小分子c-Met激酶抑制劑，2021年6月在國內(nèi)被NMPA批準(zhǔn)用于含鉑化療后疾病進(jìn)展或不耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的、具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變（METex14）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

       他澤司他

       此外，和黃醫(yī)藥與美國Epizyme公司合作開發(fā)的創(chuàng)新藥他澤司他（商品名達(dá)唯珂?/Tazverik?）的臨床急需進(jìn)口藥品申請(qǐng)已獲批于海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)使用。他澤司他是全球批準(zhǔn)的首 個(gè)EZH2抑制劑，2020年1月被FDA批準(zhǔn)用于治療不適用于手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性或晚期上皮樣肉瘤（ES）。

       據(jù)公司財(cái)報(bào)，上述4款藥物2022年的銷售額達(dá)1.638億美元，其中愛優(yōu)特、蘇泰達(dá)和沃瑞沙是和黃醫(yī)藥的三大頭牌，銷售額分別為9350億美元、3230億美元和4120億美元。

       除了上述藥物，和黃醫(yī)藥還有多款在研產(chǎn)品（詳見下表），這些藥物主要被開發(fā)用于治療腫瘤以及自身免疫性疾病。藥物類型上，除了HMPL-A83是一款CD47靶向單抗，其余均是小分子化藥。作用靶點(diǎn)上，在研藥物主要集中在PI3Kδ、BTK等熱門腫瘤新藥研發(fā)靶點(diǎn)，且這些靶點(diǎn)藥物競(jìng)爭(zhēng)并不激烈，獲批藥物數(shù)量并不多。

       和黃醫(yī)藥部分在研藥物

資料來源：和黃醫(yī)藥官網(wǎng)

       研發(fā)進(jìn)度上，索樂匹尼布處于3期臨床，安迪利塞和HMPL-453處于2期臨床，其余幾款處于1期臨床。

       索樂匹尼布

       索樂匹尼布（HMPL-523）是一種新型、選擇性小分子口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制劑（Syk作為B細(xì)胞受體和Fc受體信號(hào)傳導(dǎo)通路中的一個(gè)關(guān)鍵蛋白，是自身免疫疾病及多種亞型的B細(xì)胞淋巴瘤的成熟治療靶點(diǎn)）。2022年1月，索樂匹尼布被CDE納入納入突破性治療藥物品種，用于治療免疫性血小板減少癥（ITP），目前其針對(duì)免疫性血小板減少癥的中國3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

       2023年4月，《The Lancet Haematology》上發(fā)表的索樂匹尼布治療成人ITP的1b/2期臨床研究結(jié)果顯示：在索樂匹尼布的4個(gè)劑量組中，300mg qd治療組（包括劑量遞增階段和劑量擴(kuò)展階段）的療效尤為突出，其總體應(yīng)答率（ORR）為80%，持續(xù)應(yīng)答率（DRR）為40%。而且，索樂匹尼布起效迅速，起始使用索樂匹尼布300mg劑量的患者，有75%的比例在治療第8天血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L。

       此外，索樂匹尼布治療成溫抗體型免疫性溶性貧(「wAIHA」)的2/3期臨床試驗(yàn)已于2022年10月在國內(nèi)啟動(dòng)。

       安迪利塞

       安迪利塞（HMPL-689）是一種新型、選擇性強(qiáng)效口服PI3Kδ異構(gòu)體抑制劑，旨在解決目前已獲批及處于臨床研究階段的PI3Kδ抑制劑相關(guān)的胃腸道疾病和肝毒 性。臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究表明安迪利塞具有良好的口服吸收、適度的組織分布和低清除率，這表明安迪利塞的藥物蓄積以及藥物間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較低。2023年2月，安迪利塞用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤的2期臨床試驗(yàn)完成患者招募。

       HMPL-453

       HMPL-453是一種新型、高選擇性且強(qiáng)效的成纖維細(xì)胞生長 因子受體 (FGFR)1、2和3抑制劑。2023年4月，HMPL-453用于治療伴有FGFR 2 融合的晚期肝內(nèi)膽管癌的2期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)。

       總    結(jié)

       腫瘤免疫業(yè)務(wù)是和黃醫(yī)藥希望打造的收入支柱，呋喹替尼、索凡替尼和賽沃替尼作為該業(yè)務(wù)板塊的主要收入來源，市場(chǎng)表現(xiàn)并不算好，三款藥物的銷售額總和（約為1.67億美元）還不如旗下上海和黃藥業(yè)的一款中藥產(chǎn)品麝香保心丸（2022年其銷售額為3.07億美元）。而且，2022年和黃醫(yī)藥研發(fā)投入同比增長29%，達(dá)3.87億美元。新上市產(chǎn)品差強(qiáng)人意的商業(yè)化表現(xiàn)，以及高研發(fā)投入導(dǎo)致和黃醫(yī)藥虧損進(jìn)一步增加，2022年其凈虧損達(dá)3.6億美元。

       此外，2022年5月，索凡替尼治療胰 腺和非胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的新藥上市申請(qǐng)慘遭FDA拒批。再加上國內(nèi)資本寒冬，2022年11月和黃醫(yī)藥宣布進(jìn)行戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變，將專注于其內(nèi)部開發(fā)管線中最前沿的、最有可能推動(dòng)近期價(jià)值的藥物，優(yōu)先考慮其后期注冊(cè)研究及通過監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的這些藥物上市。

       根據(jù)在研產(chǎn)品進(jìn)度，索樂匹尼布、安迪利塞和HMPL-453有望憑借較快的研究進(jìn)展，成為和黃醫(yī)藥續(xù)命的新血液。此外，已上市產(chǎn)品適應(yīng)癥的增加也將有利于和黃醫(yī)藥扭轉(zhuǎn)當(dāng)前尷尬局面。