新型TLR8激動(dòng)劑，澤璟生物ZG0895首次獲批臨床

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作者：姚姚樂來源：藥智數(shù)據(jù)

2023-04-20

4月18日，澤璟生物宣布近日收到國(guó)家藥監(jiān)局核發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》，批準(zhǔn)注射用鹽酸ZG0895開展治療晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)。

澤璟生物公告

圖片來源：澤璟生物公告

根據(jù)澤璟生物，ZG0895是其自主研發(fā)的一種新型的高活性、高選擇性的 Toll 樣受體8（TLR8）激動(dòng)劑，有望成為一個(gè)全新的晚期實(shí)體瘤治療新藥；目前全球尚無高選擇性TLR8激動(dòng)劑類藥物獲批上市。

“冷”腫瘤→“熱”腫瘤

ZG0895的抗腫瘤效力

Toll樣受體家族（TLRs）是在先天性免疫和適應(yīng)性免疫中占據(jù)了重要地位的免疫調(diào)節(jié)受體家族，TLR8是家族中的一員；并且相較于其他TLRs成員，TLR8在不同亞型的免疫細(xì)胞中的表達(dá)更廣泛。

根據(jù)澤璟生物公告，ZG0895在體內(nèi)外藥理藥效研究實(shí)驗(yàn)中均展現(xiàn)出優(yōu)異的TLR8激動(dòng)活性作用，既可以高選擇性地激動(dòng) TLR8，刺激 TLR8 相關(guān)細(xì)胞因子分泌，進(jìn)而激活髓系免疫細(xì)胞逆轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）的免疫抑制功能，從而強(qiáng)烈抑制腫瘤生長(zhǎng)，又可以誘導(dǎo)骨髓來源的抑制性細(xì)胞（MDSCs）的凋亡，激活和增強(qiáng)對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。

ZG0895在多種體內(nèi)模型中具有優(yōu)異的抗腫瘤活性，可以導(dǎo)致腫瘤消退。

同時(shí)，ZG0895和現(xiàn)有腫瘤免疫類藥物（如抗PD-1/PD-L1單抗）聯(lián)合應(yīng)用有望產(chǎn)生更好的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，使無免疫應(yīng)答的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)橛忻庖邞?yīng)答的“熱”腫瘤，增強(qiáng)抗腫瘤藥效。

由于TLR8激動(dòng)劑可激活機(jī)體的先天性免疫系統(tǒng)，此類激動(dòng)劑還有望用于抗乙肝病毒感染等抗病毒治療，例如吉利德的在研藥物GS-9688。目前，GS-9688已開展了乙肝病毒感染、慢性乙肝、乙型腦炎病的臨床試驗(yàn)。

適應(yīng)癥研發(fā)進(jìn)展

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)——全球藥物分析系統(tǒng)

不止抗腫瘤

TLR8激動(dòng)劑的潛力

當(dāng)然，TLR8激動(dòng)劑的潛力不止于此。

雖然目前全球尚無已上市的TLR8激動(dòng)劑，并且正在開發(fā)中的TLR8激動(dòng)劑也并不多。但是根據(jù)藥智數(shù)據(jù)，此類在研藥物涉及的適應(yīng)癥范圍并不狹窄，主要有各種腫瘤和乙肝等病毒感染；除此之外，還涉及了紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自免疾病。

TLR8激動(dòng)劑適應(yīng)癥

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)——全球藥物分析系統(tǒng)

放眼全球的在研TLR8激動(dòng)劑，Motolimod（Array/VentiRx ）和GS-9688（吉利德）是較有代表性的2款藥物，前者專注于各種腫瘤，后者主攻乙肝類疾病。不過，Motolimod已開展了多年的臨床試驗(yàn)，但是進(jìn)展非常緩慢；而吉利德的，GS-9688臨床試驗(yàn)效果平平。

Motolimod在研適應(yīng)癥

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)——全球藥物分析系統(tǒng)

?GS-9688在研適應(yīng)癥

GS-9688在研適應(yīng)癥

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)——全球藥物分析系統(tǒng)

在國(guó)內(nèi)，恒瑞也在乙肝領(lǐng)域加了一注，其自研TLR8激動(dòng)劑HRS9950正在臨床一期階段，另外2款肝炎藥物HR-19042和子公司的HRS-5635都已開展了臨床試驗(yàn)。

總的來說，目前在研的TLR8激動(dòng)劑開發(fā)進(jìn)展都不算快。畢竟在腫瘤治療領(lǐng)域中，最熱門的靶點(diǎn)仍是PD-1/PD-L1和EGFR等，即便TLR8激動(dòng)劑存在一定的潛力，但是對(duì)其的投入仍需考量；不過，在乙肝治療領(lǐng)域中，Toll樣受體家族是大熱門。

目前，吉利德的“最強(qiáng)乙肝藥”富馬酸磷丙替諾福韋仍然在乙肝領(lǐng)域占據(jù)著主導(dǎo)地位。TLR8激動(dòng)劑是否表現(xiàn)出更強(qiáng)的效果，能否成功商業(yè)化，甚至在商業(yè)化落地后占據(jù)一定的市場(chǎng)，尚為未知數(shù)。

小結(jié)

ZG0895“走了”腫瘤這條路，也就是進(jìn)入了一個(gè)擁擠的賽道；澤璟生物表示ZG0895擁有成為全新的晚期實(shí)體瘤治療新藥的潛力。但是在這個(gè)賽道中，太多潛力藥物了。ZG0895的前路如何，還需臨床療效給出答案。

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