百濟神州和SpringWorks公布Lifirafenib與Mirdametinib聯(lián)合用于MAPK通路異常的晚期或難治性實體瘤患者的臨床數(shù)據(jù)

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來源：美通社

2023-04-20

2023年4月18日，百濟神州和SpringWorks Therapeutics, Inc.于美國東部時間4月17日公布百濟神州RAF二聚體抑制劑lifirafenib與SpringWorks 的MEK抑制劑mirdametinib聯(lián)合用于攜帶RAS突變、RAF突變和其他MAPK通路異常的晚期或難治性實體瘤患者的1b期試驗的最新臨床數(shù)據(jù)。這一數(shù)據(jù)在佛羅里達州奧蘭多舉行的2023年美國癌癥研究協(xié)會年會上以口頭報告的形式揭曉。

百濟神州外部創(chuàng)新高級副總裁羅侶松博士表示："針對由RAS/RAF突變和其他MAPK通路異常驅(qū)動的實體瘤，lifirafenib聯(lián)合mirdametinib代表了一種新的靶向治療方法。本次報告的早期臨床數(shù)據(jù)表明，這一垂直聯(lián)合用藥策略在解決攜帶這些基因突變的癌癥患者大量的未被滿足的醫(yī)療需求方面頗具潛力。我們將繼續(xù)推動對該聯(lián)合用藥方案的研究，使其在年內(nèi)進入劑量擴展階段，我們對此感到興奮。"

SpringWorks首席執(zhí)行官Saqib Islam先生表示："很高興看到我們與百濟神州在lifirafenib 與mirdametinib聯(lián)合治療的合作中取得了進展。對于那些由生物標志物定義的亞組中缺乏有效治療方案的患者們，我們認為垂直抑制方法，比如這一新型聯(lián)合用藥方案，將有望改善他們的治療結(jié)果。"

2023年AACR年會上的口頭報告詳情：

一項評估RAF二聚體抑制劑lifirafenib與MEK抑制劑mirdametinib聯(lián)合用于晚期或難治性實體瘤患者的安全性、藥代動力學和抗腫瘤活性的1b期、開放性、劑量遞增和擴展研究

報告人：Benjamin Solomon，M.D.，澳大利亞墨爾本彼得麥卡勒姆癌癥中心（Peter MacCallum Cancer Centre）

分會場標題：小型專題討論會CTMS02-靶向KRAS通路在臨床中的應用

摘要號：CT-033

會議日期和時間：北京時間2023年4月18日（星期二）凌晨3:50-4:00（美國東部時間2023年4月17日，星期一，下午15:50-16:00 ）

這項正在進行的1b期試驗（NCT03905148）是一項開放性、劑量遞增和擴展研究，旨在評估m(xù)irdametinib與百濟神州開發(fā)的RAF二聚體抑制劑lifirafenib聯(lián)合用于攜帶RAS突變、RAF突變和其他MAPK通路異常的晚期或難治性實體瘤患者的安全性、藥代動力學（PK）和抗腫瘤活性。

本次AACR年會公布的是A部分劑量遞增和劑量探索研究的結(jié)果。這部分研究旨在評價聯(lián)合用藥的安全性、耐受性和藥代動力學，并確定最大耐受劑量和/或2期推薦劑量。

截至數(shù)據(jù)截止日期2023年1月20日，71例患者接受了共計9個劑量水平的治療，以評價不同給藥方案。結(jié)果表明，lifirafenib與mirdametinib聯(lián)合用藥具有良好的安全性特征，劑量限制性毒性和導致給藥終止的治療中出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率較低。最常見的與lifirafenib和/或mirdametinib（>15%）治療相關的不良事件包括：痤瘡型皮炎（42%）、疲勞（32%）、腹瀉（27%）、血小板計數(shù)減少（18%）、脫發(fā)（18%）、惡心（17%）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加（16%）。

在攜帶多種KRAS、NRAS和BRAF突變的幾類實體瘤（包括低級別漿液性卵巢癌[LGSOC]、非小細胞肺癌[NSCLC]和子宮內(nèi)膜癌）患者中，lifirafenib與mirdametinib聯(lián)合用藥表現(xiàn)出抗腫瘤活性。在62例可評價療效的患者中，14例患者（23%）達到了經(jīng)確認的客觀緩解。在接受治療的17例LGSOC患者中，10例患者（59%）達到客觀緩解，中位治療持續(xù)時間約為26個月。除LGSOC外，在接受治療的4例子宮內(nèi)膜癌患者中，有2例（50%）分別對攜帶BRAF融合突變或KRAS突變的腫瘤達到客觀緩解。在接受治療的11例NSCLC患者中，有2例（18%）分別對攜帶NRAS突變或BRAF V600E突變的腫瘤達到客觀緩解。這些數(shù)據(jù)支持繼續(xù)對該聯(lián)合用藥進行劑量擴展部分研究，這部分研究將聚焦于基于生物標志物選擇的腫瘤不限定的患者人群，并預計將于2023年下半年開始。

澳大利亞墨爾本彼得麥卡勒姆癌癥中心（Peter MacCallum Cancer Centre）的內(nèi)科腫瘤學家Benjamin Solomon博士（MBBS、FRACP）表示："我們的研究結(jié)果表明，在已知由MAPK通路驅(qū)動且目前可供選擇的治療方案有限的幾種實體瘤類型中，lifirafenib與mirdametinib聯(lián)合用藥在攜帶不同KRAS、NRAS和BRAF突變的患者中顯示出抗腫瘤活性。我們對迄今為止該聯(lián)合用藥的風險-獲益特征感到滿意，并期待在研究的劑量擴展部分開展進一步的臨床研究。"

關于Lifirafenib

Lifirafenib（BGB-283）是一款具有RAF單體和二聚體抑制活性的新型在研小分子激酶抑制劑。Lifirafenib已在臨床前模型、攜帶V600E型BRAF突變及非V600E型BRAF突變（RAF單體突變型）的癌癥患者以及KRAS/NRAS突變（RAF二聚體突變型）的癌癥患者中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。

關于Mirdametinib

Mirdametinib是一種在研口服變構(gòu)小分子MEK抑制劑，旨在抑制在MAPK通路中起關鍵作用的MEK1和MEK2。MAPK通路是調(diào)節(jié)細胞生長和存活的關鍵信號網(wǎng)絡，當基因改變時，其在多種腫瘤和罕見疾病適應癥中發(fā)揮核心作用。

Mirdametinib正在開發(fā)中，作為單藥用于治療1型神經(jīng)纖維瘤病相關叢狀神經(jīng)纖維瘤（NF1-PN）和低級別膠質(zhì)瘤（LGG），同時也將聯(lián)合其他療法用于治療生物標志物定義的轉(zhuǎn)移性實體瘤患者人群。截至目前，在多項臨床試驗中，已有超過300例受試者接受了mirdametinib治療，初步證據(jù)表明mirdametinib對由過度活化的MAPK信號傳導通路驅(qū)動的腫瘤具有臨床活性。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐盟委員會已授予mirdametinib治療NF1的孤兒藥資格，F(xiàn)DA還授予mirdametinib的快速通道資格，用于治療進展型或引起嚴重病癥的≥ 2歲NF1-PN患者。

關于百濟神州

百濟神州是一家全球性生物科技公司，專注于為全球患者開發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新、可負擔的抗腫瘤藥物，改善患者的治療效果，提高藥物可及性。通過強大的自主研發(fā)能力和外部戰(zhàn)略合作，我們不斷加速開發(fā)多元、創(chuàng)新的藥物管線。我們致力于為全球更多患者全面改善藥物可及性。百濟神州在全球五大洲打造了一支超過9,000人的團隊，并在中國北京、瑞士巴塞爾和美國麻省劍橋設立了主要辦事處。

關于SpringWorks Therapeutics

SpringWorks是一家處于臨床階段的生物制藥公司，采用精準醫(yī)學方法，為患有嚴重罕見疾病和癌癥的患者獲取、開發(fā)和商業(yè)化改變生命的藥物。SpringWorks擁有差異化的實體瘤和血液學癌癥的靶向抗腫瘤候選藥物管線，包括針對罕見腫瘤類型開展的兩項后期臨床試驗以及多項針對高發(fā)性、基因定義的癌癥項目。SpringWorks在臨床開發(fā)上的戰(zhàn)略以及成功的運營，推動其兩款候選藥物快速進入臨床后期試驗，同時與工業(yè)界和學術(shù)界的創(chuàng)新者們建立多種共享價值伙伴關系，釋放其藥物管線組合的全部潛力，為癌癥患者創(chuàng)建更多解決方案。

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