銀屑病治療藥物研發(fā)進(jìn)展一覽

       銀屑病又名牛皮癬，是一種常見的慢性自身免疫性炎癥性皮膚病。其發(fā)病因素由遺傳背景、環(huán)境誘因、免疫應(yīng)答異常等因素相互作用所致。根據(jù)臨床特征的不同，銀屑病的分型主要包括尋常型（分為點(diǎn)滴狀和斑塊狀銀屑?。?、膿皰型（分為泛發(fā)性和局限性兩型）、紅皮病型、關(guān)節(jié)病型銀屑病等。

       目前全球約有1.25億銀屑病患者，我國(guó)就有超650萬患者。人類對(duì)銀屑病的治療和研究已經(jīng)歷了漫長(zhǎng)時(shí)間，目前已開發(fā)上市的銀屑病治療藥物超過160種。在治療方面，主要有局部治療、物理治療、系統(tǒng)治療等療法。

       一般來說，臨床上通常根據(jù)銀屑病的嚴(yán)重程度選擇治療方案。根據(jù)體表受累面積、嚴(yán)重程度等，銀屑病患者通常可分為輕度、中度和重度。輕度銀屑?。ㄆp＜3%）以外用藥物治療為主；中度銀屑?。?%＜皮損＜10%）一般采用外用藥物+紫外線療法/維甲酸/免疫抑制劑；重度銀屑?。ㄆp＞10%）則采用系統(tǒng)療法，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、維甲酸、糖皮質(zhì)激素等。

       隨著對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的深入，其治療手段也一直在進(jìn)步。其中療效更優(yōu)、耐受性更好的靶向治療為中重度銀屑病患者帶來了新選擇。目前靶向治療主要包括靶點(diǎn)在細(xì)胞膜外的大分子生物制劑，以及靶點(diǎn)在細(xì)胞膜內(nèi)的小分子藥物。

       生物制劑

       TNF-α抑制劑

       腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是一種涉及到系統(tǒng)性炎癥的細(xì)胞因子，在多種炎癥的發(fā)生、發(fā)展中處于核心地位。在上世紀(jì)80年代，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阻斷TNF-α可以明顯改善銀屑病患者的癥狀。

       2004年，首 個(gè)治療銀屑病的TNF-α抑制劑依那西普的上市，拉開了銀屑病生物制劑治療時(shí)代的序幕，其通過阻止TNF-α與其受體的結(jié)合來降低TNF-α的生物活性從而達(dá)到減輕炎癥反應(yīng)的目的。

       隨后英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗等相繼獲批用于銀屑病的治療。TNF-α抑制劑占據(jù)了銀屑病市場(chǎng)的主要份額。

       不過TNF-α抑制劑也有其局限性。在安全性方面，曾出現(xiàn)過嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括增加惡性腫瘤、白血病、以及其他免疫疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；此外，還有高達(dá)40%的患者對(duì)TNF-α抑制劑治療不足或無反應(yīng)。因此，銀屑病治療亟需新一代生物制劑。

       IL-17A抑制劑

       隨著研究的不斷深入，研究者們發(fā)現(xiàn)銀屑病的發(fā)病與一種名為白介素-17A（IL-17A）的細(xì)胞因子過度表達(dá)緊密相關(guān)。正常情況下，IL-17A在發(fā)現(xiàn)致病細(xì)菌等入侵人體時(shí)，會(huì)激發(fā)免疫應(yīng)答（即炎癥反應(yīng)）來保護(hù)人體；但如果人體產(chǎn)生過多的IL-17A，就會(huì)刺激角質(zhì)層過度增生和皮膚炎癥，最終出現(xiàn)皮屑、斑塊、發(fā)癢等癥狀。所以IL-17A是直接參與銀屑病炎癥產(chǎn)生及疾病進(jìn)展的核心致病因子。

       目前已上市的IL-17抑制劑包括司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、Brodalumab等。其中諾華的司庫奇尤單抗是第一款靶向IL-17的藥物，臨床試驗(yàn)證明其對(duì)于中重度斑塊狀銀屑病和活動(dòng)期關(guān)節(jié)病型銀屑病有良好效果，特別對(duì)于TNF-α抑制劑不耐受或者療效不佳的患者可以顯著改善臨床癥狀。

       依奇珠單抗在臨床試驗(yàn)中也顯示了對(duì)銀屑病出色的治療效果。在一項(xiàng)名為UNCOVER-J的研究中，結(jié)果顯示，在使用依奇珠單抗治療16周后，97%的患者實(shí)現(xiàn)PASI 75（即皮損面積和嚴(yán)重程度緩解75%以上），87%的患者實(shí)現(xiàn)了PASI 90，40%的患者實(shí)現(xiàn)了PASI 100。治療60周時(shí)，55%的患者達(dá)到PASI 100，持續(xù)用藥，皮損清除效果可穩(wěn)定維持至少4年。

       銀屑病治療以皮損面積和嚴(yán)重程度緩解（PASI）作為療效評(píng)估的“金標(biāo)準(zhǔn)”，指數(shù)越高，說明療效越明顯。IL-17A抑制劑獲批上市后，已成為指南推薦中重度銀屑病患者的一線治療選擇。

       目前，國(guó)內(nèi)也有多款靶向IL-17的抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中以智翔金泰、恒瑞、康方進(jìn)度領(lǐng)先，其他正在開發(fā)IL-17A抑制劑的本土企業(yè)還包括華奧泰生物、荃信生物等。

       智翔金泰的抗IL-17A單抗賽立奇單抗已于今年3月25日在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市。其通過抗體特異性結(jié)合血清中的IL-17A蛋白，阻斷IL-17A與其受體的結(jié)合，從而對(duì)IL-17A過表達(dá)的斑塊狀銀屑病、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病達(dá)到治療效果。若成功上市，將成為首 款國(guó)產(chǎn)抗IL-17A單抗。

       IL-12/23抑制劑

       IL-12/23處于銀屑病發(fā)病機(jī)制的上游，其通過激活輔助性T細(xì)胞17（Th17細(xì)胞）產(chǎn)生IL-17等致炎因子作用于角質(zhì)細(xì)胞：IL-12刺激原始T細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，IL-23促進(jìn)Th17細(xì)胞的存活和擴(kuò)增。

       烏司奴單抗是一種IL-12/23抑制劑，能與IL-12、IL-23的共有p40亞基結(jié)合，抑制IL-12、IL-23的活性，破壞IL-12、IL-23介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，阻斷銀屑病發(fā)病進(jìn)程，目前已被89個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于銀屑病的治療。

       IL-23抑制劑

       IL-23主要由樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，IL-23受體上調(diào)可能會(huì)提高STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進(jìn)Th17的分化，促使角質(zhì)形成細(xì)胞活化和過度增殖。

       IL-23抑制劑主要有古塞奇尤單抗、瑞莎珠單抗、米吉珠單抗等，通過與IL-23的 p19亞基特異性結(jié)合，從而降低Th17通路活性，來減輕銀屑病患者的炎癥反應(yīng)。值得注意的是，古塞奇尤單抗于2017年被FDA批準(zhǔn)上市用于治療中重度斑塊狀銀屑病，但停藥后病情容易復(fù)發(fā)，還可能導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。瑞莎珠單抗于2019獲FDA批準(zhǔn)用于中重度斑塊型銀屑病的治療，其有效性和安全性均較高。

       IL-36抑制劑

       IL-36家族成員是樹突細(xì)胞和T細(xì)胞的強(qiáng)效調(diào)節(jié)劑，在免疫調(diào)理及免疫激活作用中參與樹突細(xì)胞與Th細(xì)胞的激活、抗原提呈和刺激促炎因子產(chǎn)生。IL-36在銀屑病等發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。

       勃林格殷格翰旗下的Spesolimab是一款靶向IL-36R（IL-36受體）的單抗。其機(jī)制在于能阻斷IL-36R的作用，有望在許多炎癥性疾病中發(fā)揮作用。去9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Spesolimab上市，用于泛發(fā)性膿皰性銀屑病（GPP）的治療。

       GPP是一種十分罕見的銀屑病亞型。其特征是反復(fù)發(fā)作泛發(fā)性的膿皰，常伴有高熱等癥狀，嚴(yán)重時(shí)甚至可引起危及生命的器官衰竭和感染等并發(fā)癥。其治療較為困難，患者需要住院接受局部和系統(tǒng)藥物治療，包括控制炎癥的免疫抑制劑、抗TNF藥物以及預(yù)防感染的抗生素等，目前尚無公認(rèn)的診療標(biāo)準(zhǔn)。

       在Spesolimab的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，結(jié)果顯示，Spesolimab能夠有效避免GPP發(fā)作長(zhǎng)達(dá)48周，安全性數(shù)據(jù)與先前進(jìn)行的Spesolimab臨床試驗(yàn)一致。

       小分子口服藥

       PDE4抑制劑

       磷酸二酯酶（PDE）是一種細(xì)胞內(nèi)蛋白酶，可以催化第二信使cAMP和/或cGMP水解，對(duì)細(xì)胞代謝發(fā)揮重要作用。PDE4可通過特異性水解cAMP而調(diào)控促炎、抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮一系列作用。研究發(fā)現(xiàn)，抑制PDE4活性可使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，激活蛋白激酶A（PKA），從而抑制NFκB和NFAT等信號(hào)通路而減少下游細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。這些因子控制炎癥介質(zhì)如IL-2、IL-4、IL-31等的表達(dá)，繼而可以調(diào)控T細(xì)胞、Th2細(xì)胞等細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。此外，抑制炎癥介質(zhì)還能增強(qiáng)角質(zhì)形成細(xì)胞和上皮細(xì)胞的屏障功能。

       阿普米司特（Apremilast，商品名：Otezla）于2014年獲FDA批準(zhǔn)，用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎，自此便開啟了銀屑病治療新格局。2022年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了PDE4抑制劑Zoryve（Roflumilast）乳劑上市，用于治療12歲以上斑塊狀銀屑病患者，這是首 款獲得批準(zhǔn)治療斑塊狀銀屑病的外用PDE4抑制劑。

       JAK1/2/3抑制劑

       研究發(fā)現(xiàn)，JAK-STAT通路可介導(dǎo)I型和II型細(xì)胞因子受體下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與調(diào)控銀屑病發(fā)病機(jī)制中的許多關(guān)鍵靶點(diǎn)，如核心致病通路IL-23/IL-17通路。因此，JAK抑制劑被認(rèn)為是銀屑病治療的有效藥物。

       輝瑞的托法替布和艾伯維的烏帕替尼分別于2017年和2021年獲FDA批準(zhǔn)用于銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療，然而由于JAK抑制劑的安全性風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA要求已獲批用于治療某些慢性炎癥的JAK抑制劑在說明書中添加“增加嚴(yán)重心臟相關(guān)事件、癌癥、血栓和死亡的風(fēng)險(xiǎn)”的黑框警告，這令兩者的商業(yè)表現(xiàn)大打折扣。

       TYK2抑制劑

       TYK2是JAK家族成員之一，在介導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子（如IL-12、IL-23等）的信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用。BMS的氘可來昔替尼（Deucravacitinib，商品名：Sotyktu）是一款選擇性TYK2抑制劑，其通過選擇性與TYK2蛋白調(diào)控結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使TYK2呈非活性構(gòu)象，來達(dá)到抑制TYK2活性的目的。由于TYK2的調(diào)控結(jié)構(gòu)域與JAK1/2/3的調(diào)控結(jié)構(gòu)域不同，因此，治療劑量下的氘可來昔替尼不會(huì)抑制JAK1/2/3，避免了JAK1/2/3抑制劑的相關(guān)不良反應(yīng)。

       2022年9月，氘可來昔替尼獲FDA批準(zhǔn)用于治療成人中重度斑塊型銀屑病，這是全球首 款TYK2抑制劑。并且FDA并未在氘可來昔替尼的說明書中加上既往其他JAK抑制劑慣有的黑框警告，充分認(rèn)可了氘可來昔替尼的安全性。

       銀屑病作為一種具有眾多融合途徑和機(jī)制的復(fù)雜疾病，曾經(jīng)治療起來十分棘手，有“不死的癌癥”之稱，雖然有多種藥物獲批治療銀屑病，但這些藥物只能改善癥狀，無法根治。近年來，隨著生物制劑的出現(xiàn)，治療的金標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)發(fā)生了根本性的變化（從改善病情到在某些患者中完全治愈）。

       目前，許多小分子抑制劑也正在研發(fā)中，口服藥物具有給藥方便、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)。未來，如何更好的利用生物制劑和小分子藥物，讓患者在癥狀控制、生活質(zhì)量和治療體驗(yàn)上最大化獲益，是藥企要思考的方向。

       參考來源

       1.《銀屑病創(chuàng)新藥競(jìng)爭(zhēng)格局分析》，東吳證券，2022-12-08.

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       3. 黎奕江，江文宇.銀屑病免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制與生物制劑治療[J].內(nèi)科雜志.2022年03期.

       4. Spesolimab meets primary and key secondary endpoint for prevention of generalized pustular psoriasis flares. Retrieved February 2,2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230129005023/en.

       5.《百億美元銀屑病市場(chǎng)白熱化，諾華、強(qiáng)生、禮來逐鹿中國(guó)！》，MedTrend醫(yī)趨勢(shì) ，2019-09-17.

       6.陶可, 熊奡, 曾暉. JAK/STAT 信號(hào)通路對(duì) RA 調(diào)控作用的研究進(jìn)展 [J]. 國(guó)際免疫學(xué)雜志, 2011, 034(002):115-118,135.

       7.Bristol Myers Squibb Presents Positive Data from Two Pivotal Phase 3 Psoriasis Studies Demonstrating Superiority of Deucravacitinib Compared to Placebo and Otezla? (apremilast). Retrieved April 23, 2021.