首藥完全國產(chǎn)第三代ALK抑制劑臨床再獲批！罕見靶點突變LTK相關(guān)適應(yīng)癥

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作者：姚姚樂來源：藥智數(shù)據(jù)

2023-04-12

4月10日，首藥控股發(fā)布公告，宣布SY-3505（CT-3505）獲得藥物臨床試驗批準(zhǔn)通知書，CDE同意開展LTK基因融合陽性晚期實體瘤患者臨床試驗。

4月10日，首藥控股發(fā)布公告，宣布SY-3505（CT-3505）獲得藥物臨床試驗批準(zhǔn)通知書，CDE同意開展LTK（白細(xì)胞酪氨酸激酶）基因融合陽性晚期實體瘤患者臨床試驗。

SY-3505是首藥自主研發(fā)的一款A(yù)LK抑制劑，是首個進(jìn)入臨床階段、也是目前臨床進(jìn)展最快的完全國產(chǎn)第三代ALK抑制劑。根據(jù)藥智數(shù)據(jù)，目前SY-3505已有非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥在研；此前首藥也發(fā)布公告稱，將啟動SY-3505針對二代ALK抑制劑耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者的關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗。

臨床申請時光軸

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)——全球藥物分析系統(tǒng)

肺癌治療新靶點，LTK有何特別？

肺癌中，最常見的一類是肺胰腺癌，約占40%~55%；治療肺癌的常見靶點有EGFR、ALK、HER2、VE GF等。但是根據(jù)此前研究，在25%-40%的肺腺癌病人中仍存在未發(fā)現(xiàn)腫瘤驅(qū)動基因的情況。近年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一個新的治療靶點——CLIP1-LTK，該靶點在NSCLC發(fā)生融合突變的概率為0.4%，并且和其他已知的致癌基因互相排斥。

ALK和潛在肺癌新靶點LTK共同構(gòu)成受體酪氨酸激酶的ALK/LTK亞家族，二者酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列具有高達(dá)80%的同源性；在蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測上，LTK和ALK之間ATP結(jié)合口袋周圍氨基酸殘基的同源性甚至接近100%。不過，兩者仍然有所不同。

前文提到，LTK在NSCLC發(fā)生融合突變的概率為0.4%，可見此靶點突變屬于一個罕見靶點突變；首藥也表示，全球尚無特異性靶向LTK融合蛋白的藥物上市或處于臨床試驗階段。并且由于CLIP1-LTK基因融合在NSCLC中與其他致癌驅(qū)動基因突變互斥，患者對于化療和免疫治療等效果均不理想，通過靶向LTK融合蛋白抑制劑的開發(fā)從而進(jìn)行LTK融合陽性腫瘤病人的精準(zhǔn)治療臨床應(yīng)用潛力較大。

但是在肺癌靶向治療領(lǐng)域，ALK是第二大市場規(guī)模的突變靶點，目前已有多款藥物在開發(fā)。

隨著全球首個ALK靶向藥物、第一代ALK抑制劑克唑替尼上市，ALK陽性NSCLC的治療狀態(tài)被徹底改變；第二代有塞瑞替尼、阿來替尼、布加替尼和恩沙替尼等；第三代ALK抑制劑洛拉替尼也已上市。

洛拉替尼與SY-3505同為第三代ALK抑制劑，曾在ALK+非小細(xì)胞肺癌的一線臨床治療中展現(xiàn)出驚人療效；且與第一代和第二代ALK抑制劑相比，洛拉替尼對已知耐藥突變具有更廣泛覆蓋范圍。

藥智數(shù)據(jù)顯示，洛拉替尼的全球銷售額逐年增長，2022年已超過20億元；洛拉替尼在2022年4月于中國獲批上市后，參考醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)，其2022年2季度的銷售額為22.17萬元；由此看來，SY-3505后期若能順利附條件獲批上市，或許能在國內(nèi)占據(jù)一定的市場份額。

2020年~2022年銷售額

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)——全球暢銷藥品銷售數(shù)據(jù)

不過，正如第二代ALK抑制劑克服了第一代ALK抑制劑的耐藥性等不足，克服多種ALK耐藥突變的第四代抑制劑也已橫空出世，包括美國Turning Point Therapeuti公司的TPX-0131、Nuvalent公司的NUV-655等。雖然目前還存在許多不足，但是這也標(biāo)志了ALK抑制劑新一代的開始。

小結(jié)

一代又一代ALK抑制劑出現(xiàn)，代表了研發(fā)技術(shù)“長江后浪推前浪”的進(jìn)步；對于“前浪”，不斷開發(fā)新適應(yīng)癥是其生存之道；對于“后浪”，克服“前浪”的不足是其“殺出”重圍之法。相信未來會不斷有“后浪”做出驚人成績！

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