干貨！一文了解我國(guó)真實(shí)世界研究配套政策最新動(dòng)態(tài)

       2022年2月，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)CDE）發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物注冊(cè)申請(qǐng)的溝通交流指導(dǎo)原則（試行）》和《藥物真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)與方案框架指導(dǎo)原則（試行）》，以科學(xué)合理地設(shè)計(jì)真實(shí)世界研究，促進(jìn)真實(shí)世界證據(jù)在藥品注冊(cè)申請(qǐng)中的應(yīng)用實(shí)踐，提高研發(fā)效率，自發(fā)布之日起施行，真實(shí)世界研究這一系列的政策出臺(tái)，標(biāo)志著真實(shí)世界研究的政策春天看似已經(jīng)來(lái)臨，但要將藥品真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究工作步入規(guī)范化、長(zhǎng)效化軌道，中國(guó)本土化的實(shí)踐仍任重而道遠(yuǎn)。

       真實(shí)世界研究助力創(chuàng)新藥獲批上市

       真實(shí)世界研究（RWS）：是指針對(duì)預(yù)設(shè)的臨床問(wèn)題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對(duì)象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)（真實(shí)世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過(guò)分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)（真實(shí)世界證據(jù)）的研究過(guò)程，藥品真實(shí)世界研究是新興事物，國(guó)內(nèi)是摸著石頭過(guò)河的探索，隨著研發(fā)理念更新和創(chuàng)新技術(shù)進(jìn)步，對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的有效利用日益受到關(guān)注，2018年10月，CDE使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持藥品審評(píng)決策的首次嘗試，即基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)擴(kuò)展了貝伐珠單抗注射液的適應(yīng)癥；2021年3月，首 個(gè)試點(diǎn)品種普拉替尼膠囊獲批上市，NMPA通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序附條件批準(zhǔn)1類(lèi)創(chuàng)新藥普拉替尼膠囊（商品名：普吉華）上市。

       構(gòu)建中國(guó)特色的真實(shí)世界

       證據(jù)指導(dǎo)原則體系

       近年來(lái)，如何利用真實(shí)世界證據(jù)用以評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性，成為國(guó)內(nèi)外藥物研發(fā)中日益關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題，是藥物研發(fā)的一種策略和路徑，美國(guó)于2016年12月通過(guò)《21世紀(jì)治愈法案》，鼓勵(lì)美國(guó)FDA開(kāi)展研究并使用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物和其它醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策，加快醫(yī)藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)；EMA于2014年啟動(dòng)了適應(yīng)性許可試點(diǎn)項(xiàng)目，探索利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)包括觀察性研究數(shù)據(jù)等用于監(jiān)管決策的可行性。

       如何通過(guò)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒▽⒄鎸?shí)世界數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為真實(shí)世界證據(jù)，是目前藥品研發(fā)和監(jiān)管相關(guān)方共同面臨的挑戰(zhàn)，我國(guó)CDE自2018年開(kāi)始啟動(dòng)真實(shí)世界研究相關(guān)工作，近幾年在制定技術(shù)指導(dǎo)原則、開(kāi)展應(yīng)用試點(diǎn)以及建立工作機(jī)制等方面取得積極成效，筆者梳理如下，如有遺漏，歡迎大家留言補(bǔ)充。

       真實(shí)世界研究的相關(guān)政策法規(guī)如何落地？

       1．“RWS一號(hào)文”來(lái)了 ——《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》

       2020年1月7日，CDE組織專(zhuān)家進(jìn)行了廣泛而深入的研討，頒布實(shí)施了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》，這是自2018年開(kāi)始啟動(dòng)真實(shí)世界研究相關(guān)工作，是我國(guó)真實(shí)世界研究（RWS）領(lǐng)域第一個(gè)指導(dǎo)原則，引發(fā)國(guó)內(nèi)乃至全球醫(yī)藥學(xué)術(shù)、工業(yè)界的廣泛關(guān)注，也獲得高度認(rèn)可。明確了真實(shí)世界研究的地位和作用，對(duì)中國(guó)真實(shí)世界研究的開(kāi)展具有重大意義，該指導(dǎo)原則介紹了真實(shí)世界研究的背景和目的、相關(guān)的定義、真實(shí)世界證據(jù)對(duì)藥物監(jiān)管決策的作用、真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)、真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià)以及與審評(píng)機(jī)構(gòu)的溝通交流。本指南旨在厘清藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中真實(shí)世界證據(jù)的相關(guān)定義，指導(dǎo)真實(shí)世界數(shù)據(jù)收集以及適用性評(píng)估，明確真實(shí)世界證據(jù)在藥物監(jiān)管決策中的地位和適用范圍，探究真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià)原則，為工業(yè)界和監(jiān)管部門(mén)利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策提供參考意見(jiàn)。本指導(dǎo)原則僅代表當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，隨著研究和認(rèn)識(shí)的深入將不斷修訂和完善。

       2．助力兒童用藥研發(fā)——《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

       2020年8月27日，國(guó)家藥監(jiān)局頒布了《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，本指導(dǎo)原則著重介紹現(xiàn)階段真實(shí)世界研究支持我國(guó)兒童藥物研發(fā)時(shí)的常見(jiàn)情形及關(guān)注點(diǎn)，有關(guān)真實(shí)世界研究的基礎(chǔ)概念、基本原則、研究設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)方法學(xué)等內(nèi)容，請(qǐng)參考《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》。該指導(dǎo)原則適用于各類(lèi)別兒童用藥，包括化學(xué)藥品、中藥及生物制品。將我國(guó)上市的臨床常用藥品，使用超說(shuō)明書(shū)用藥數(shù)據(jù)支持適應(yīng)癥擴(kuò)展至兒童應(yīng)用。此外，為了充分利用兒童醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)資源，采用真實(shí)世界研究方法進(jìn)一步解決兒童用藥研發(fā)困境，藥審中心聯(lián)合海南省真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究院和國(guó)內(nèi)兒童醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展研究，積極促進(jìn)將“經(jīng)驗(yàn)性給藥”轉(zhuǎn)化為藥品說(shuō)明書(shū)信息，指導(dǎo)兒科安全合理用藥。著重介紹現(xiàn)階段真實(shí)世界研究支持我國(guó)兒童藥物研發(fā)時(shí)的常見(jiàn)情形及關(guān)注點(diǎn)，有關(guān)真實(shí)世界研究的基礎(chǔ)概念、基本原則、研究設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)方法學(xué)等內(nèi)容。

       3．“RWD一號(hào)文”來(lái)了 ——《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》

       2021年4月15日，國(guó)家藥監(jiān)局頒布了《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》，是我國(guó)真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）領(lǐng)域又一重要文件。是《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》配套和補(bǔ)充，將從真實(shí)世界數(shù)據(jù)的定義、來(lái)源、評(píng)價(jià)、治理、標(biāo)準(zhǔn)、安全合規(guī)、質(zhì)量保障、適用性等方面，對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)給出具體要求和指導(dǎo)性建議，以幫助申辦者更好地進(jìn)行數(shù)據(jù)治理，評(píng)估真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性，為產(chǎn)生有效的真實(shí)世界證據(jù)做好充分準(zhǔn)備。

       4．探索中藥真實(shí)世界證據(jù)支持監(jiān)管決策——《中成藥真實(shí)世界研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

       2021年10月25日，全國(guó)團(tuán)體信息平臺(tái)發(fā)布了由中國(guó)中藥協(xié)會(huì)等組織起草的《中成藥真實(shí)世界研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（T/CATCM 011—2021）團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，此團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)是為了保證中成藥真實(shí)世界研究的規(guī)范性，將有助于研究者規(guī)范、合理、科學(xué)地開(kāi)展研究，促進(jìn)我國(guó)高質(zhì)量中成藥真實(shí)世界證據(jù)的生產(chǎn)與使用，有力推動(dòng)中成藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)又適應(yīng)中國(guó)國(guó)情和中成藥特色，彌補(bǔ)了國(guó)內(nèi)中成藥真實(shí)世界研究領(lǐng)域的空白。中成藥真實(shí)世界研究是指圍繞中成藥的具體研究問(wèn)題，綜合信息學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)等多學(xué)科方法技術(shù)，基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)開(kāi)展的研究，《中成藥真實(shí)世界研究技術(shù)指導(dǎo)原則》主要章節(jié)內(nèi)容針對(duì)各種常見(jiàn)的真實(shí)世界研究方法，從研究立題、方法選擇、數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析、經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)等方面，結(jié)合中成藥自身特點(diǎn)，進(jìn)行了細(xì)致的闡述和科學(xué)指導(dǎo)，原則適用于我國(guó)基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的中成藥有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)參考。CDE交流會(huì)透露CDE也正在進(jìn)行了積極探索，正在籌備中藥研發(fā)中運(yùn)用真實(shí)世界證據(jù)的指導(dǎo)原則，不久將公開(kāi)征求業(yè)界意見(jiàn)。

       5．RWS用于注冊(cè)了——《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 海南省藥品監(jiān)督管理局 海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)管理局開(kāi)展藥品真實(shí)世界研究工作實(shí)施辦法》

       2022年11月18日，CDE會(huì)同海南省藥監(jiān)局、樂(lè)城管理局聯(lián)合修訂了《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 海南省藥品監(jiān)督管理局 海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)管理局開(kāi)展藥品真實(shí)世界研究工作實(shí)施辦法》，自發(fā)布之日（2022年11月18日）起施行，《實(shí)施辦法》明確了三方的職責(zé)和分工，確定了申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)和格式，進(jìn)一步規(guī)范了申報(bào)程序、溝通交流程序，指出了6種應(yīng)退出試點(diǎn)的情形，并采取5條保障措施，確保各項(xiàng)工作要求落地落實(shí)落細(xì)。

       6．RWS方案撰寫(xiě)指南——《藥物真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)與方案框架指導(dǎo)原則（試行）》

       2023年2月16日，CDE發(fā)布《藥物真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)與方案框架指導(dǎo)原則（試行）》的通告（2023年第5號(hào)），本文曾于2022年7月7日發(fā)布《藥物真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)與方案框架指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，為了指導(dǎo)申辦者科學(xué)合理的設(shè)計(jì)真實(shí)世界研究，明確真實(shí)世界研究方案撰寫(xiě)的技術(shù)要求，本指導(dǎo)原則將重點(diǎn)闡述藥物研發(fā)及評(píng)價(jià)中真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)以及研究方案制訂的基本考慮，為藥物研發(fā)中開(kāi)展真實(shí)世界研究提供指導(dǎo)意見(jiàn)。該指導(dǎo)原則適用于通過(guò)真實(shí)世界研究獲得藥物評(píng)價(jià)的臨床證據(jù)。真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的適用情形參見(jiàn)《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》。本指導(dǎo)原則也可供以非注冊(cè)研究為目的的真實(shí)世界研究參考。本指導(dǎo)原則將重點(diǎn)闡述藥物研發(fā)中真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)以及研究方案制訂的基本考慮，為藥物研發(fā)中開(kāi)展真實(shí)世界研究提供指導(dǎo)意見(jiàn)。

       7．助力溝通交流——《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物注冊(cè)申請(qǐng)的溝通交流指導(dǎo)原則（試行）》

       2023年2月16日，CDE發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物注冊(cè)申請(qǐng)的溝通交流指導(dǎo)原則（試行）》的通告（2023年第6號(hào)），本文曾于2022年8月7日發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物注冊(cè)申請(qǐng)的溝通交流指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥品注冊(cè)，需要與藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行充分的溝通交流，以確保雙方對(duì)使用真實(shí)世界證據(jù)以及開(kāi)展真實(shí)世界研究等方面達(dá)成共識(shí)。本指導(dǎo)原則在《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》基礎(chǔ)上，明確了使用真實(shí)世界證據(jù)支持注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，溝通交流要討論的核心問(wèn)題、會(huì)議資料要求等，為申辦者在關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)開(kāi)展溝通交流提供建議，以提升藥物臨床研發(fā)效率。適用于將真實(shí)世界證據(jù)作為有效性和/或安全性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵證據(jù)來(lái)支持藥物注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)的溝通交流，具體流程按照《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》進(jìn)行管理實(shí)施。本指導(dǎo)原則將重點(diǎn)闡述申請(qǐng)人使用真實(shí)世界證據(jù)在關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)與審評(píng)機(jī)構(gòu)開(kāi)展溝通交流時(shí)應(yīng)聚焦的核心問(wèn)題，指導(dǎo)申請(qǐng)人做好溝通前充分的準(zhǔn)備工作，以提升溝通和研發(fā)效率。

       參考文獻(xiàn)

       [1] 國(guó)家藥監(jiān)局、海南省藥監(jiān)局及CDE網(wǎng)站等