阿可替尼落地中國，國內(nèi)BTK抑制劑“三足鼎立”破局

熱門推薦：阿可替尼 , 腫瘤 , BTK抑制劑 ,

作者：米朵來源：藥智頭條

2023-03-27

3月22日，根據(jù)NMPA官網(wǎng)最新公示，由阿斯利康研發(fā)的BTK抑制劑阿可替尼膠囊在中國獲批上市，成為國內(nèi)第四款BTK抑制劑。

BTK靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)最早是1993年，但是最初并沒有嶄露頭角，經(jīng)歷了二十年的默默無聞，直到2013年，第一款BTK抑制劑獲批用于治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），BTK高調(diào)走進(jìn)大眾視野，如今BTK家族陣容不斷擴(kuò)充，獲批適應(yīng)癥拓展到慢性淋巴細(xì)胞性白血病（CLL）和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）在內(nèi)的重大血液腫瘤領(lǐng)域。從最初靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到如今多款新藥上市，BTK抑制劑已然走過三十載，成為備受市場和臨床青睞的成熟靶點(diǎn)。

阿可替尼落地中國

3月22日，根據(jù)NMPA官網(wǎng)最新公示，由阿斯利康研發(fā)的BTK抑制劑阿可替尼膠囊（商品名：康可期）在中國獲批上市。阿可替尼是新一代選擇性BTK抑制劑，它可以與BTK共價結(jié)合，抑制其活性，在B細(xì)胞中，BTK信號導(dǎo)致B細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)運(yùn)、趨化和粘附所需的途徑激活。此次在中國獲批用于治療既往至少接受過一種治療的成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者。

藥品批準(zhǔn)證明文件

圖片來源：NMPA官網(wǎng)截圖

MCL是一種少見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），臨床上通常具有侵襲性，確診的患者年齡通常在60歲左右，且確診時通常已是疾病晚期。由于患者多數(shù)為老年人，不能耐受傳統(tǒng)化療的毒性，且盡管MCL患者對初始治療敏感，但復(fù)發(fā)率很高，因此BTK抑制劑已成為MCL二線及以后治療的首選方案。

阿可替尼是第二代的BTK抑制劑。早在2017年，阿可替尼就已獲得美國FDA的加速批準(zhǔn)，用于二線治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）；隨后2019年，阿可替尼再次獲得FDA批準(zhǔn)，作為初始療法或后續(xù)療法治療慢性淋巴性白血?。–LL）或小細(xì)胞淋巴瘤（SLL）成人患者，獲批適應(yīng)癥不斷擴(kuò)展。

此次阿可替尼在中國獲批MCL適應(yīng)癥，主要是基于既往至少接受過一種治療的MCL成人患者的全球臨床研究ACE-LY-004，以及針對既往至少接受過一種治療的MCL和其他B細(xì)胞惡性腫瘤患者的中國1/2期臨床研究的研究結(jié)果。該適應(yīng)癥的常規(guī)批準(zhǔn)將取決于正在開展中的確證性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果。

ACE-LY-004研究是一項(xiàng)開放的全球多中心2期單臂研究，入組了124例既往至少接受過一種治療的MCL成人患者。2020年第62屆美國血液學(xué)會（ASH）年會和博覽會上公布的38.1個月時的長期隨訪結(jié)果顯示，研究者評估的總緩解率（ORR）為81%，48%的患者達(dá)到完全緩解（CR）。接受阿可替尼治療的患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為22個月。在最終數(shù)據(jù)截止時，治療組中位總生存期（OS）達(dá)到59.2個月，安全性和耐受性與初始研究結(jié)果保持一致，脫靶效應(yīng)相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)較低，總體安全性良好。

亮眼的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)助力阿可替尼打開中國市場。除MCL，阿斯利康正在中國開展的關(guān)于阿可替尼治療非生發(fā)中心彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）等其他適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)均已進(jìn)展至3期階段。從在美國獲批到走進(jìn)中國，阿可替尼用了六年的時間。

BTK抑制劑更新迭代

BTK是一種胞質(zhì)非受體酪氨酸激酶，屬于Tec激酶家族，是BCR（B細(xì)胞表面抗原受體）通路的關(guān)鍵激酶。BCR信號通路在B細(xì)胞增殖分化過程中起著至關(guān)重要的作用，而BTK主要負(fù)責(zé)信號的傳導(dǎo)和方法。在B細(xì)胞淋巴瘤變種，BTK會變得異?；钴S，從而導(dǎo)致 B 細(xì)胞處于異常增殖狀態(tài)。BTK 抑制劑通過抑制 BTK自身磷酸化從而抑制 BCR 信號通路，從而阻止信號傳導(dǎo)并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，是目前B細(xì)胞淋巴瘤種的黃金靶點(diǎn)。

BTK抑制機(jī)制

圖片來源：首藥控股招股書

2013年，強(qiáng)生和Pharmacyclics的伊布替尼獲得FDA批準(zhǔn)，作為突破性療法的首個有效的選擇性BTK抑制劑問世，自此BTK抑制劑開始被大眾熟知。伊布替尼的亮相具有劃時代的意義，這也是第一代的BTK抑制劑。

然而，第一代BTK抑制劑對BTK選擇性較差，存在脫靶效應(yīng)，并造成許多不良反應(yīng)，可能導(dǎo)致相關(guān)的出血、腹瀉、皮疹、房顫等問題，因此為減少脫靶效應(yīng)，時隔四年（2017年），首個第二代BTK抑制劑阿里斯康的阿可替尼應(yīng)運(yùn)而生。

之后，2019年，百濟(jì)神州的澤布替尼通過FDA批準(zhǔn)，用于治療既往接受過至少一項(xiàng)療法的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，成為百濟(jì)神州在全球范圍內(nèi)獲批上市的首個自研藥物。

2020年，吉利德/小野制藥研發(fā)的tirabrutinib獲得日本厚生勞動?。∕HLW）批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性或難治性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，是全球首個獲批該適應(yīng)癥的藥物。

2020年12月由諾誠健華研發(fā)的奧布替尼獲NMPA批準(zhǔn)用于既往至少接受過一種治療的成人套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者；以及既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)患者。

時間來到2023年1月，由禮來研發(fā)的Jaypirca（pirtobrutinib）是FDA批準(zhǔn)的首個也是目前唯一一款非共價可逆性BTK抑制劑（被稱為三代），用于既往接受過至少2線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）成人患者，這些患者經(jīng)過包含BTK抑制劑在內(nèi)的既往治療，開辟BTK抑制劑非共價可逆的時代。

在過去的10年里，許多臨床前和臨床研究都在評估BTK抑制劑作為單一藥物或與其他標(biāo)準(zhǔn)化療、免疫治療或靶向藥物聯(lián)合治療各種癌癥的療效，以拓寬適應(yīng)癥和市場，因此從一代到二代再到三代，BTK抑制劑不斷更新迭代。

不可否認(rèn)的是，第一二代BTK抑制劑都存在不同的問題，非公價可逆性Jaypirca的出現(xiàn)可以在先前使用共價BTK抑制劑（二代）治療的MCL患者中重建BTK抑制，并延長靶向BTK途徑的益處，在安全性和耐藥問題上取得了巨大進(jìn)展。也許未來還會有更多差異化BTK抑制劑新秀出現(xiàn)來滿足更多的臨床需求也未可知。

“三足鼎立”破局

在阿可替尼在中國獲批之前，國內(nèi)共有三款 BTK 抑制劑獲批上市，分別為強(qiáng)生的伊布替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼和諾誠健華的奧布替尼，形成“三足鼎立”局面，且目前這三款藥物均已進(jìn)入醫(yī)保，適應(yīng)癥為套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）。

市場競爭方面，雖然一代BTK抑制劑伊布替尼憑借先發(fā)優(yōu)勢在銷售收入方面持續(xù)領(lǐng)先，2020年全球銷售額達(dá)到82.13億美元；2021年更是上升為97.77億美元，直逼歷史級水平的百億美元。但在阿可替尼、澤布替尼、奧布替尼等二代BTK抑制劑臨床數(shù)據(jù)的加成和不斷商業(yè)化成功的背景下，據(jù)悉伊布替尼銷量在2022年開始出現(xiàn)下滑，且隨著BTK抑制劑不斷更新迭代，未來銷量將不容樂觀。

根據(jù)公開數(shù)據(jù)，澤布替尼業(yè)績可圈可點(diǎn)，2022年全球銷售額為5.65億美元，同比增長159%，其中美國3.897億美元（+237%），中國1.503億美元（+49%）。未來，澤布替尼已進(jìn)入醫(yī)保，有望進(jìn)一步放量，搶奪更多市場份額。

相較于伊布替尼和澤布替尼，奧布替尼稍顯弱勢，2022年前三季度的銷售額為4億元，不過與2021年的2.41億元相比增幅還是不小，這主要得益于奧布替尼被納入醫(yī)保目錄后，放量增大。

根據(jù)弗若斯特沙利文分析報(bào)告顯示，國內(nèi)市場BTK抑制劑由于起步較晚，目前仍處于高速增長時期。2020 年國內(nèi)BTK抑制市場規(guī)模約為13億元，2020-2025 年預(yù)計(jì)將以58.6%的增速擴(kuò)張，到2025年市場規(guī)模有望達(dá)到131億元。

BTK抑制劑中國市場規(guī)模