新一代高選擇性 BTK 抑制劑康可期?在中國(guó)獲批上市用于既往至少接受過(guò)一種治療的成人套細(xì)胞淋巴瘤患者

       這是阿可替尼在中國(guó)的首次獲批，為患者提供較佳的生存預(yù)后并兼具良好的安全性1

       3月23日，阿斯利康宣布康可期®（英文商品名：CALQUENCE®，通用名：阿可替尼膠囊）已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的附條件批準(zhǔn)上市，用于既往至少接受過(guò)一種治療的成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者。新一代高選擇性布魯頓氏酪氨酸激酶 (BTK) 抑制劑阿可替尼是阿斯利康在中國(guó)獲批的首 款血液腫瘤治療藥物，標(biāo)志著阿斯利康在中國(guó)正式進(jìn)軍血液腫瘤治療領(lǐng)域。

       阿可替尼作為全球首 個(gè)獲批、且首 個(gè)進(jìn)入美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的新一代高選擇性 BTK 抑制劑，在既往至少接受過(guò)一種治療的 MCL 患者的全球研究的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果中，顯示出了長(zhǎng)達(dá) 59.2 個(gè)月的中位總生存期 (OS)，且脫靶效應(yīng)相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)較低，總體安全性良好2。

       此次獲批是基于既往至少接受過(guò)一種治療的 MCL 成人患者的全球臨床研究 ACE-LY-004，以及針對(duì)既往至少接受過(guò)一種治療的 MCL 和其他 B 細(xì)胞惡性腫瘤患者的中國(guó) I/II 期臨床研究的研究結(jié)果3,4。該適應(yīng)癥的常規(guī)批準(zhǔn)將取決于正在開(kāi)展中的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果。ACE-LY-004 研究是一項(xiàng)開(kāi)放的全球多中心 II 期單臂研究，入組 124 例既往至少接受過(guò)一種治療的 MCL 成人患者。2020 年第 62 屆美國(guó)血液學(xué)會(huì) (ASH) 年會(huì)和博覽會(huì)上公布的 38.1 個(gè)月時(shí)的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，研究者評(píng)估的總緩解率 (ORR) 為 81%，48% 的患者達(dá)到完全緩解 (CR)。接受阿可替尼治療的患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為22個(gè)月。在最終數(shù)據(jù)截止時(shí)，中位總生存期 (OS) 達(dá)到 59.2 個(gè)月，安全性和耐受性與初始研究結(jié)果保持一致，脫靶效應(yīng)相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)較低，總體安全性良好。

       MCL 是一種少見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤（NHL），臨床上通常具有侵襲性，占中國(guó)所有 NHL 病例的 2-6%。確診的患者年齡通常在 60 歲左右，且確診時(shí)通常已是疾病晚期5。由于患者多數(shù)為老年人，不能耐受傳統(tǒng)化療的毒 性，且盡管 MCL 患者對(duì)初始治療敏感，但復(fù)發(fā)率很高，因此 BTK 抑制劑已成為 MCL 二線(xiàn)及以后治療的首選方案6。在最新的中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）淋巴瘤診療指南（2022）中，阿可替尼已與其他 BTK抑制劑一起被列入針對(duì)既往至少接受過(guò)一種治療的 MCL 患者的 Ⅰ 級(jí)推薦。此外，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（CACA）最新發(fā)布的《套細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國(guó)指南(2022年版)》也將包括阿可替尼在內(nèi)的 BTK 抑制劑列入了針對(duì)既往至少接受過(guò)一種治療的 MCL 患者的挽救性治療優(yōu)選方案推薦。

       北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院黨委書(shū)記、淋巴腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師朱軍教授表示："套細(xì)胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一種少見(jiàn)類(lèi)型，疾病進(jìn)展十分迅速，對(duì)免疫化療等常規(guī)治療反應(yīng)差。在 BTK 抑制劑出現(xiàn)之前，臨床上缺乏效果令人滿(mǎn)意的治療方案。新一代 BTK 抑制劑阿可替尼相對(duì)現(xiàn)有的治療方案，對(duì)靶點(diǎn)選擇性高、副作用少、緩解率高，能帶給患者更好的獲益。期待阿可替尼在中國(guó)的獲批能夠?yàn)橹袊?guó)患者提供新的治療選擇，帶來(lái)高質(zhì)量長(zhǎng)生存的希望。"

       阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、國(guó)際業(yè)務(wù)及中國(guó)總裁王磊表示："阿可替尼的獲批對(duì)阿斯利康中國(guó)來(lái)說(shuō)是一個(gè)具有里程碑意義的時(shí)刻。阿可替尼是阿斯利康在血液腫瘤領(lǐng)域的基石，它已經(jīng)在全球范圍內(nèi)惠及數(shù)萬(wàn)例不同類(lèi)型的血液腫瘤患者，為其提供了有效且可耐受的新治療選擇。今年正值阿斯利康進(jìn)入中國(guó) 30 周年，阿可替尼在中國(guó)獲批更是意義非凡，進(jìn)一步踐行了阿斯利康讓中國(guó)患者獲益于創(chuàng)新藥物的使命，也更加堅(jiān)定了我們通過(guò)持續(xù)不斷的創(chuàng)新與努力，惠及肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、血液、消化道等腫瘤患者，助力健康中國(guó)行動(dòng)偉大目標(biāo)實(shí)現(xiàn)的決心。"

       關(guān)于套細(xì)胞淋巴瘤

       套細(xì)胞淋巴瘤 (MCL) 是一種少見(jiàn)的 B 細(xì)胞惡性腫瘤亞型，臨床上通常具有侵襲性，預(yù)后較差5。亞洲 MCL 的流行病學(xué)記錄不詳，很少有已發(fā)表的數(shù)據(jù)集描述發(fā)病率和預(yù)后5。 MCL 占淋巴瘤病例總數(shù)的 2% 至 6%，各國(guó)之間存在差異5?；颊咄ǔＴ?60 歲左右確診，且確診時(shí)通常已處于疾病的晚期（III 期或 IV 期）5。

       關(guān)于 ACE-LY-004 研究

       ACE-LY-004 研究是一項(xiàng)評(píng)估阿可替尼在既往至少接受過(guò)一種治療的 MCL 成人患者中的療效的開(kāi)放標(biāo)簽的全球多中心 II 期單臂臨床研究。該研究入組了復(fù)發(fā)或?qū)?1-5 種既往治療無(wú)效，既往未接觸過(guò) BTK/BCL-2 抑制劑，且不需要華 法林/維生素 K 拮抗劑，患有 MCL 和 ECOG 評(píng)分 ≤2 的成人患者，評(píng)估了總緩解率（研究者評(píng)估的部分反應(yīng)或根據(jù)盧加諾分類(lèi)更好）、緩解持續(xù)時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期和安全性。在該研究中，患者每天兩次口服阿可替尼 100mg，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)毒 性。該研究同時(shí)通過(guò)下一代測(cè)序 (5x10-6) 在具有可用配對(duì)樣本的患者中分析福爾馬林固定、石蠟包埋樣本和外周血中的微小殘留病灶7。

       關(guān)于針對(duì)既往至少接受過(guò)一種治療的中國(guó)患者的 I/II 期研究

       該研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的多中心 I/II 期臨床研究，旨在評(píng)估阿可替尼在既往至少接受過(guò)一種治療的 MCL 和其他晚期 B 細(xì)胞惡性腫瘤的中國(guó)成人患者中的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和有效性。在 I 期研究中，既往至少接受過(guò)一種治療的 B 細(xì)胞惡性腫瘤的患者口服單劑阿可替尼 100mg，然后進(jìn)行為期 2 天的清除期，隨后以每天口服兩次阿可替尼 100mg 治療，以 28 天為周期，直至疾病進(jìn)展 (PD) 或出于任何其他原因停止治療 (TD)。在 II 期研究中，既往至少接受過(guò)一種治療的 MCL 和 ECOG 評(píng)分≤2 的患者每天兩次口服阿可替尼 100mg，以 28 天為周期，直至 PD 或 TD。 主要療效終點(diǎn)是通過(guò)盲法獨(dú)立中央審查（BICR）評(píng)估的 NHL 盧加諾分類(lèi)的 ORR。次要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的 ORR、BICR 和研究者評(píng)估的緩解時(shí)間、緩解持續(xù)時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期和不良事件4。

       關(guān)于阿可替尼

       阿可替尼是新一代BTK選擇性抑制劑，通過(guò)與BTK共價(jià)結(jié)合抑制其活性8。在B細(xì)胞中，BTK信號(hào)導(dǎo)致B細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)運(yùn)、趨化和粘附所需的途徑激活。

       阿可替尼已在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 (SLL)，在歐盟和全球許多其他國(guó)家獲批用于治療 CLL，在日本獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性 CLL 和 SLL。

       在美國(guó)和其他一些國(guó)家，阿可替尼還被批準(zhǔn)用于治療既往至少接受過(guò)一種治療的成人 MCL 患者。在美國(guó)， MCL 適應(yīng)癥基于其總緩解率，在加速批準(zhǔn)下獲得上市許可。對(duì)該適應(yīng)癥的常規(guī)批準(zhǔn)取決于確證性研究中對(duì)臨床獲益的驗(yàn)證和描述。阿可替尼目前尚未在歐洲或日本獲批用于治療 MCL。

       作為廣泛臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的一部分，阿斯利康和 Acerta 制藥公司目前正在20多個(gè)公司申辦的臨床研究中評(píng)估阿可替尼治療多種 B 細(xì)胞血液腫瘤，包括CLL、MCL、彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、濾泡性淋巴瘤和邊緣區(qū)淋巴瘤。