10億美元品種誕生！降脂新靶點PCSK9誰主沉浮？諾華、安進、信達…

       雖然近年來抗腫瘤藥物研發(fā)火熱，但根據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2021》，心血管疾?。–VD）才是居民“頭號殺手”，每5例死亡中就有2例死于CVD。

       其中，以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）或膽固醇升高為特點的血脂異常是導(dǎo)致動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的主要危險因素之一。

       多年來，以上一代“藥王”立普妥為代表的他汀類藥物是降血脂一線治療方案。然而，他汀類藥物治療與不良副作用相關(guān)，且有約50%使用他汀類藥物的個體無法將其LDL-C水平降低至預(yù)期水平。

       找到一種安全、有效、依從性高的降脂藥物，一直是高血脂患者所面臨的難題。

       降血脂新靶點——PCSK9

       PCSK9，即前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9，是由PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶，主要由肝 臟產(chǎn)生。此外，PCSK9在腸道、心臟、胰 腺等其他器官中也有表達。

       研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9不僅與常染色體顯性遺傳高膽固醇血癥相關(guān)，還能夠有效調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝水平，影響冠心病的發(fā)生發(fā)展。PCSK9調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝主要通過其與細胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）發(fā)生特異性結(jié)合形成復(fù)合物并轉(zhuǎn)運至溶酶體，導(dǎo)致LDLR加速降解，從而使血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高。

       此外，PCSK9還可通過其他作用機制調(diào)節(jié)LDL-C水平。例如，研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9的基因突變也會對LDL-C的水平有影響，PCSK9的功能獲得性突變會通過降低LDLR水平引起高膽固醇血癥，PCSK9的功能缺失型突變則與降低LDL-C水平和冠心病風(fēng)險有關(guān)。

       因此，PCSK9也成為降脂藥研發(fā)的熱門靶點。

       獲批藥物達三款，最高年銷13億美元

       目前，全球已有3款PCSK9抑制劑獲批上市，詳見下表。

       表1. 全球已獲批的PCSK9靶向藥

       數(shù)據(jù)來源：根據(jù)藥智數(shù)據(jù)、公開資料整理

       Repatha和Praluent單抗主要通過結(jié)合循環(huán)PCSK9蛋白，抑制其與肝細胞表面LDL受體的相互作用發(fā)揮效應(yīng)，同時也能抑制動脈粥樣硬化斑塊中的PCSK9。

       而Leqvio是一種小分子干擾核糖核酸（siRNA），通過RNA干擾機制在表達水平阻斷肝 臟PCSK9蛋白的合成，從而上調(diào)肝 臟LDLR，從而降低循環(huán)LDL-C水平。

       給藥頻率上，Leqvio明顯優(yōu)于Repatha和Praluent：Praluent每兩周皮下給藥一次；Repatha每兩周或每月皮下給藥一次；Leqvio在第0、3個月各給藥一次后，維持期每6個月給藥一次。療效上，由于未進行頭對頭研究，目前還無法對比。

       市場表現(xiàn)上，安進的Praluent表現(xiàn)較好，目前已進入10億美元行列。賽諾菲/再生元Repatha近年來銷售額忽高忽低，這主要由于Praluent和Repatha之間的專利之爭。

       表2. 全球已上市PCSK9抑制劑銷售額情況

       （單位：億美元）

       數(shù)據(jù)來源：根據(jù)各公司財報整理

       安進Repatha在美國的上市進度原本快于賽諾菲的Praluent，但賽諾菲在沖刺階段史無 前例地花了6750萬美元買進一張加速審評券，使Praluent反超安進的Praluent率先在美國獲批。

       為此，安進于2014年10月向美國特拉華地方法院起訴賽諾菲/再生元侵犯了其專利權(quán)，稱后者的Praluent侵犯了安進有關(guān)PCSK9單抗的3個美國專利（專利號為No. 8563698，8829165和8859741）。

       2016年3月，美國法院判定再生元/賽諾菲的Praluent侵犯了安進Repatha的兩項專利權(quán)。而且，安進在贏得專利訴訟后，又對賽諾菲/再生元的Praluent申請永 久禁令。2017年1月5日，法院宣布對Praluent實施永 久禁令，禁止其在美國市場生產(chǎn)及銷售，并延遲30天執(zhí)行。

       不過，2017年1月6日，賽諾菲/再生元向當(dāng)?shù)胤ㄔ禾崞鹁o急動議，提請將永 久禁令的執(zhí)行延緩至上訴結(jié)束。2017年1月9日，當(dāng)?shù)胤ㄔ厚g回動議，但將延緩時限30天改為45天，時間到2月21日。而且，Praluent在歐洲市場也敗下陣來。據(jù)德國法院的裁定，Praluent侵犯了安進Repatha的專利，并要求其退出德國市場。

       不過，賽諾菲/再生元并沒有放棄，將矛頭轉(zhuǎn)向?qū)＠旧碓摬辉摫徽J(rèn)定的問題。2019年賽諾菲/再生元成功說服法官，安進Repatha兩項專利的某些權(quán)利要求是無效的。然而，安進一再堅持，但2021年美國聯(lián)邦上訴法院駁回安進要求推翻裁決的請求后，案子被交到美國最高法院手中。而這場漫長的專利之爭明顯影響了再生元/賽諾菲Praluent的市場表現(xiàn)。

       PCSK9靶點吸引國內(nèi)外眾多藥企布局

       目前，全球越來越多的藥企開始布局PCSK9靶點，且有多款進入臨床試驗階段，詳見下表。

       表3. 全球部分在研PCSK9靶向藥

       數(shù)據(jù)來源：根據(jù)公開資料整理

       在研PCSK9靶點藥物類型多樣，涉及重組融合蛋白、環(huán)肽、多肽、ASO療法、類抗體蛋白藥和疫 苗等。

       其中默沙東的MK-0616是一種大環(huán)肽，旨在通過抑制PCSK9增加LDL-C在血液中的清除。2023年3月，該藥在2b期研究中顯著降低了高膽固醇血癥患者的LDL-，預(yù)計有望成為全球首 款口服PCSK9抑制劑。

       阿斯利康的AZD8233是一款PCSK9靶向反義寡核苷酸（ASO）藥物，用于靶向抑制肝細胞內(nèi)PCSK9 mRNA的翻譯和蛋白合成。2022年4月，AZD8233在服用過高劑量他汀類藥物的高膽固醇血癥患者中進行的2b期臨床研究ETESIAN取得積極結(jié)果：AZD8233在50 mg劑量達到主要終點，降低LDL-C基線水平達73%。

       Affiris的AT04A是一種抗PCSK9疫 苗，由模擬蛋白 N 端抗原決定簇的10個氨基酸多肽組成，前期動物實驗發(fā)現(xiàn)AT04A不僅可以降低LDL-C水平，還可減少動脈粥樣硬化斑塊的形成，在小鼠模型中，AT04A可以持續(xù)18周有效地對PCSK9產(chǎn)生免疫應(yīng)答，從而降低血脂水平。

       我國藥企也積極布局PCSK9靶向藥領(lǐng)域，且表現(xiàn)相當(dāng)不錯。

       信達生物的托萊西單抗已遞交上市申請，擬用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常，有望成為國內(nèi)首 款獲批的自主研發(fā)的重組全人源抗PCSK-9單抗。

       恒瑞醫(yī)藥、君實生物、康方生物的PCSK9單抗也已進入3期臨床?？捣缴镆僚髦委熢l(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性高膽固醇血癥，HeFH）和混合型高脂血癥的隨機、 雙盲、 安慰劑對照關(guān)鍵注冊性3期臨床研究于2022年11月成功達到預(yù)設(shè)終點。君實生物的昂戈瑞西單抗（JS002）治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥的兩項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心3期臨床研究（JS002-003和JS002-006）也于2023年2月達到主要研究終點。

       瑞博生物的RBD7022是國內(nèi)首 款PCSK9 siRNA藥物。

       此外，天廣實、天士力、信立泰等藥企也布局了PCSK9靶點。

       總 結(jié)

       PCSK9被公認(rèn)為是繼他汀類藥物之后最有效的降脂靶點。目前已上市3款PCSK9靶向藥，2022年其全球銷售額達19.35億美元。

       而且，越來越多的企業(yè)開始布局PCSK9靶向藥，據(jù)不完全統(tǒng)計，其中1款處于上市申請階段，至少4款處于3期臨床，至少5款處于2期臨床。預(yù)計隨著新產(chǎn)品的獲批上市，PCSK9靶向藥間的競爭勢必加劇。

       不過，PCSK9靶向藥要想惠及更多患者，定價非常重要。據(jù)悉國內(nèi)已上市的依洛尤單抗進入醫(yī)保后價格由原來的1300左右下降至280元左右，按照每月注射兩次來計算，年治療費用仍在7000左右，遠遠高于他汀類藥物的年治療費用(以阿托伐他汀為例，一盒只要3.6元，即使是每日服用20mg的阿托伐他汀，年用藥費用也不超過200元)。

       目前來看口服PCSK9抑制劑最有希望實現(xiàn)降價這一目標(biāo)，惠及更多血脂異常患者。