ADC的下個(gè)風(fēng)口：雙抗ADC

       近期，ADC賽道有點(diǎn)火。從明星藥物DS-8201在國(guó)內(nèi)上市，到輝瑞以430億美元收購(gòu)Seagen，傳統(tǒng)ADC賽道變得越來(lái)越擁擠。在細(xì)分領(lǐng)域，為了凸顯差異化，雙抗ADC應(yīng)運(yùn)而生。

       雙抗ADC結(jié)合了雙抗和ADC的優(yōu)勢(shì)：相較于單抗，其通過(guò)雙抗可更加特異性地靶向腫瘤細(xì)胞，克服耐藥性的同時(shí)，增加了藥物安全性。另外，通過(guò)交聯(lián)作用促進(jìn)兩個(gè)靶點(diǎn)的協(xié)同內(nèi)吞，在提高毒素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞效率的同時(shí)，進(jìn)一步通過(guò)減少受體蛋白在細(xì)胞膜上的表達(dá)量來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)，達(dá)到更好的治療效果。

       因此，理論上療效更顯著、安全性更高的雙抗ADC將成為一種有前景的賽道。那么當(dāng)雙抗和ADC這兩種當(dāng)紅技術(shù)結(jié)合時(shí)，能擦出什么樣的火花呢？我們從國(guó)內(nèi)外布局略窺一二。

       HER2雙抗ADC進(jìn)度領(lǐng)先

       研發(fā)有失有得

       由于雙抗ADC領(lǐng)域尚處于早期探索階段，目前在研產(chǎn)品較少。或許是基于成熟靶點(diǎn)HER2已經(jīng)在各種療法中得到充分驗(yàn)證，目前雙抗ADC在研藥物主要以HER2雙抗ADC為主，其代表產(chǎn)品有ZW49、MEDI4276等。

       ZW49

       當(dāng)前，全球進(jìn)展最快的HER2雙抗ADC是Zymeworks公司的ZW49。其抗體部分采用了與ZW25（一種新型人源化雙抗，可同時(shí)結(jié)合HER2的兩個(gè)非重疊表位）類(lèi)似的抗體結(jié)構(gòu)，通過(guò)Zymelink技術(shù)，連接的Payload為化療藥物Auristatin衍生的微管抑制劑。由于ZW49能同時(shí)結(jié)合帕妥珠單抗和曲妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)，因此理論上，對(duì)于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗，甚至TDM-1等新型ADC藥物耐藥的患者，能起到良好治療效果。在小鼠腫瘤模型中，ZW49表現(xiàn)出比T-DM1和DS-8201更強(qiáng)的抗腫瘤活性。

       基于ZW49強(qiáng)大的療效，2018年11月，百濟(jì)神州以4000萬(wàn)美元預(yù)付款+3.9億美元里程碑金額+20%銷(xiāo)售額分成的價(jià)格，引進(jìn)了ZW49、ZW25的日本、印度外亞太地區(qū)權(quán)益。

       然而遺憾的是，ZW49在臨床試驗(yàn)中并未達(dá)到預(yù)期。在去年的ESMO大會(huì)上，Zymeworks公布了ZW49治療HER2+患者的I期臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在76名接受ZW49治療的患者中，68(89%)名患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良事件，大多數(shù)嚴(yán)重程度為1或2級(jí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺病和治療相關(guān)的死亡。在使用2.5mg/kg Q3W的ZW49治療的29名可評(píng)估療效的患者中，客觀緩解率（ORR）僅為28%，疾病控制率（DCR）為72%。與臨床前實(shí)驗(yàn)相比，此I期臨床數(shù)據(jù)不達(dá)預(yù)期，這導(dǎo)致了Zymeworks股價(jià)發(fā)生暴跌。

       幸運(yùn)的是，盡管臨床數(shù)據(jù)不達(dá)預(yù)期，但其具有積極的、差異化的安全性。目前Zymeworks正在積極對(duì)ZW49進(jìn)行改進(jìn)，希望再次上臨床。

       MEDI4276

       MEDI4276是阿斯利康研發(fā)的一款雙表位四價(jià)HER2 ADC藥物，可同時(shí)作用于HER2的39S表位和ECD4表位。

       臨床前數(shù)據(jù)顯示，MEDI4276在對(duì)T-DM1獲得性耐藥的HER2陽(yáng)性腫瘤模型和HER2表達(dá)較低的細(xì)胞系中具有抗腫瘤活性，同時(shí)對(duì)于曲妥珠單抗和帕妥珠單抗耐藥患者也均顯示出了良好的效果。

       不過(guò)，在效果增強(qiáng)的同時(shí)，MEDI4276的毒 性問(wèn)題難以回避。在I期臨床中，47名接受治療的晚期HER2過(guò)度表達(dá)乳腺癌和胃癌患者中，有21.3%的患者都出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶升高，還有5名患者因藥物相關(guān)不良事件而中斷治療。當(dāng)最大耐受劑量超過(guò)0.9 mg/kg時(shí)，有兩名患者出現(xiàn)劑量限制性毒 性。最終，因毒 性問(wèn)題，MEDI4276終止了研究。

       除HER2雙抗ADC外，海外還有靶向其他靶點(diǎn)的雙抗ADC正在研發(fā)。

       REGN5093-M114

       REGN5093-M114是再生元研發(fā)的一款靶向MET兩個(gè)不同表位的雙抗ADC產(chǎn)品，由非對(duì)稱(chēng)型雙特異抗體通過(guò)linker與毒素M24（美登素衍生物）連接。MET是一類(lèi)具有自主磷酸化活性的跨膜受體，屬于酪氨酸激酶受體超家族成員。肝細(xì)胞生長(zhǎng) 因子（H GF）是MET的配體，H GF的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)激酶域中酪氨酸殘基的c-MET二聚化和反磷酸化，進(jìn)而激活下游信號(hào)通路，這些下游信號(hào)通路的激活可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)、抗凋亡等多種細(xì)胞過(guò)程。

       REGN5093-M114通過(guò)結(jié)合MET的兩個(gè)不同表位，可以有效阻斷H GF與MET的結(jié)合，從而可以防止相關(guān)通路的激活。除此之外，REGN5093-M114中可以被酶切的linker在溶酶體中被酶切后釋放M24毒素并通過(guò)作用于微管蛋白來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。臨床前研究表明，REGN5093-M114不僅對(duì)常規(guī)的MET高表達(dá)的腫瘤有效，而且對(duì)多種具有天然或者獲得性耐藥的腫瘤也具有良好的藥效；在安全性方面，REGN5093-M114在大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)了良好的安全性及耐受性。目前，REGN5093-M114正處于I/II期臨床研究。

       M1231

       M1231是Sutro和默克合作開(kāi)發(fā)的一款靶向MUCI/EGFR雙抗ADC。M1231采用了Sutro非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，并通過(guò)默克的SEED雙特異抗體技術(shù)平臺(tái)防止兩條重鏈的錯(cuò)配。其中靶向MUCI的抗體部分為scFv，而靶向EGFR的抗體部分為Fab形式，通過(guò)可裂解的Val-Cit連接子鏈接微管抑制劑。

       MUCI/EGFR共表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞中，如非小細(xì)胞肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、三陰性乳腺癌等，但在正常組織中表達(dá)量非常低，因此理論上可以降低On-target毒 性，提高用藥窗口。其臨床數(shù)據(jù)暫未公布。

       國(guó)內(nèi)雙抗ADC布局

       JSKN003

       JSKN003是康寧杰瑞利用特有的糖定點(diǎn)偶聯(lián)平臺(tái)自主研發(fā)，將抗體分子KNO26重鏈糖基經(jīng)過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)獲得的一款HER2雙抗ADC。其結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的HER2，通過(guò)HER2介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)溶酶體內(nèi)蛋白酶降解釋放出負(fù)載的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。

       臨床前研究顯示，JSKN003較同類(lèi)藥物具有更好的血清穩(wěn)定性、更強(qiáng)的旁觀者殺傷效應(yīng)。在HER2高表達(dá)和低表達(dá)細(xì)胞（CDX+PDX模型）中均表現(xiàn)出良好的安全性特征以及與DS-8201相似的療效。目前JSKN003正在澳大利亞開(kāi)展I期臨床研究。

       BL-B01D1

       BL-B01D1是百利天恒自主研發(fā)的靶向EGFR和HER3的雙抗ADC藥物。其抗體部分為SI-B001，這是百利天恒研發(fā)的一款EGFR×HER3雙抗，能夠阻斷EGF與EGFR、NRG1與HER3的結(jié)合，抑制EGFR同源二聚體及EGFR和HER3的異源二聚體的形成和下游信號(hào)通路的激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。BL-B01D1的小分子毒素為公司自研的喜樹(shù)堿類(lèi)似物ED04，Payload為具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的Ac接頭，與常見(jiàn)的Mc接頭相比，Ac接頭的穩(wěn)定性更好，能有效避免藥物分子的脫落，保證毒素在體內(nèi)循環(huán)中的穩(wěn)定性。

       這種結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)下，BL-B01D1一方面可同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的EGFR和HER3，實(shí)現(xiàn)對(duì)兩個(gè)腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)的同時(shí)阻斷；另一方面，小分子毒素通過(guò)內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，具有更強(qiáng)的腫瘤殺傷活性。

       近期百利天恒公布了BL-B01D1在鼻咽癌中的Ib期臨床試驗(yàn)結(jié)果。研究顯示，所有有效劑量下，至少有1次療效評(píng)估的鼻咽癌受試者共27例，中位經(jīng)治線(xiàn)為3線(xiàn)，其ORR為 55.6%，DCR為100%，mPFS尚未達(dá)到。

       CBP-1008

       CBP-1008是同宜醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的一款靶向葉酸受體（FRα）和TRPV6（一種鈣離子通道蛋白）受體的雙抗ADC。其中FRα在卵巢癌、乳腺癌等瘤種中高表達(dá)。TRPV6在乳腺癌、胰 腺癌等瘤種中高表達(dá)。此前，CBP-1008已在治療無(wú)藥可用的晚期復(fù)發(fā)卵巢癌患者的1b期臨床試驗(yàn)中取得可喜的療效結(jié)果。目前正在進(jìn)行針對(duì)靶點(diǎn)富集、晚期復(fù)發(fā)卵巢癌患者的II期臨床試驗(yàn)。

       YH102、YH103

       百奧賽圖基于公司的RenLite全人抗體小鼠平臺(tái)開(kāi)發(fā)了兩款雙抗ADC藥物，分別是TROP2/HER2雙抗ADC YH102、MET/EGFR雙抗ADC YH013，目前兩款藥物暫無(wú)詳細(xì)信息披露。

       未來(lái)，具有多重優(yōu)勢(shì)的雙抗ADC無(wú)疑將成為創(chuàng)新藥研發(fā)的新熱點(diǎn)。不過(guò)雙抗比較復(fù)雜，其藥效與抗體的靶點(diǎn)組合和結(jié)構(gòu)，以及兩個(gè)抗體的親和力等相關(guān)。ADC亦然，其藥效與抗體、linker和毒素等相關(guān)。因此，研發(fā)雙抗ADC會(huì)更為復(fù)雜，需要對(duì)雙抗的作用機(jī)制、ADC原理等都有深入的了解。

       由于技術(shù)難度，雙抗ADC領(lǐng)域尚處于早期探索階段，就目前數(shù)據(jù)來(lái)看，在研的雙抗ADC藥物并不多，大多處于臨床I/II期或者是臨床前階段。主要原因?yàn)槟軌蛴糜陔p抗構(gòu)建的抗體骨架分子較少，且靶點(diǎn)非常集中，僅在HER2、HER3、EGFR、MUC1等幾個(gè)靶點(diǎn)上有較好的可選抗體分子，缺少足夠的骨架來(lái)快速搭建穩(wěn)定表達(dá)的雙抗ADC分子。不過(guò)這并不妨礙雙抗ADC仍是一個(gè)充滿(mǎn)希望和前景的領(lǐng)域。

       參考來(lái)源

1. https://ir.zymeworks.com/news-releases/news-release-details/zymeworks-advances-her2-bispecific-antibody-drug-conjugate-zw49；
2. https://www.sutrobio.com；
3. 百利天恒科創(chuàng)板上市招股說(shuō)明書(shū).Retrieved Dec30 ,2022,fromhttps://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202212291581494831_1.pdf?1672342025000.pdf；
4. A phase Ia/Ib study of CBP-1008，a bispecific ligand drug conjugate，in patients with advanced solid tumors；
5. Labrijn AF et al. Efficient generation of stable bispecific IgG1 by controlled Fab-arm exchange. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:5145-5150.