29億美元重金B(yǎng)D，賽諾菲沉浮糖尿病領(lǐng)域外，還有哪些期待？

       3月13日，賽諾菲（Sanofi）宣布，將以每股25美元的現(xiàn)金收購總部位于美國的自身免疫性疾病生物制藥公司Provention Bio，交易的股權(quán)價值為29億美元。收購成功后，賽諾菲的一家全資子公司將與Provention Bio合并，預(yù)計將于今年第二季度完成收購。

       通過這次收購，賽諾菲將獲得Provention在去年11月獲FDA批準(zhǔn)的能延緩1型糖尿?。═1D）發(fā)作的藥物Tzield（teplizumab）。受此消息影響，13日美股盤初，Provention暴漲243.73%，報23.03美元。

       上市歷程一波三折的Teplizumab

       Teplizumab是一款靶向T細(xì)胞表面CD3抗原的單抗，通過與效應(yīng)T細(xì)胞表面的CD3結(jié)合，抑制T細(xì)胞對胰島β細(xì)胞的攻擊，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞不受破壞。Teplizumab的Fc段經(jīng)氨基酸修飾后，構(gòu)成了Fc受體非結(jié)合區(qū)域，減少與補體和Fc受體的結(jié)合，從而降低相關(guān)毒 性反應(yīng)。2022年11月17日，Teplizumab獲FDA批準(zhǔn)用于延緩8歲及以上成人1型糖尿?。═1DM）由Ⅱ期向Ⅲ期的進(jìn)展。值得一提的是，Teplizumab是第一個被批準(zhǔn)用于該適應(yīng)癥的藥物。

       T1DM是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機制是免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊胰島β細(xì)胞，造成絕大部分胰島β細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p害，從而導(dǎo)致胰島素分泌不足，機體無法維持正常的血糖水平。據(jù)推測，全球可能有230萬人患有T1DM，中國所有年齡段的T1DM發(fā)病率估計為1.01/10萬人年。對于T1DM患者而言，除長期注射胰島素外，治療選擇有限，Teplizumab的獲批或?qū)⒏淖僒1DM的治療范式。

       不過Teplizumab的研發(fā)、上市之路并不順利。Teplizumab最初由MacroGenics開發(fā)。2007年，禮來以4100萬美元預(yù)付款和2億美元里程碑付款從MacroGenics引進(jìn)Teplizumab。但三年后，由于Teplizumab的一項 III 期臨床試驗未達(dá)到主要研究終點，禮來停止了合作研發(fā)。但是MacroGenics并沒有就此放棄，研究者們對462例患者進(jìn)行兩年隨訪后發(fā)現(xiàn)，Teplizumab能明顯減緩受試者C-肽的降低。

       這一發(fā)現(xiàn)引起了Provention Bio的注意。2018年，Provention從MacroGenics 手中買下了Teplizumab。2019年，Provention公布了Teplizumab的II期研究結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示Teplizumab可以將高危T1DM患者的發(fā)病時間延緩兩年以上，且安全性良好。2021年初，Provention向FDA遞交了Teplizumab的上市申請。

       然而，F(xiàn)DA在評估了公司提交的PK/PD橋接研究后，認(rèn)為在研究中評估的2種藥物的PK譜不具有可比性，因此拒絕了Teplizumab的上市申請。

       2022年2月，Provention重新向FDA提交了上市申請，隨后遭到FDA的審查延期，PDUFA日期定為2022年11月17日。期間，賽諾菲與Provention達(dá)成了合作協(xié)議，將共同推進(jìn)teplizumab的商業(yè)化。最終，2022年11月17日，Teplizumab獲FDA批準(zhǔn)用于延緩8歲及以上成人T1DM由Ⅱ期向Ⅲ期的進(jìn)展。

       此次批準(zhǔn)基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗。研究共納入76例受試者，結(jié)果顯示，隨訪51個月后，Teplizumab治療組（n=44）有45%最后被診斷出患有3期T1DM，安慰劑治療組（n=32）這一比例為72%。另外，Teplizumab治療組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時間為50個月，對照組為25個月。這些數(shù)據(jù)表明Teplizumab的治療可以顯著延緩T1DM的病情進(jìn)展。

       目前，Teplizumab處于PROTECT的III期試驗中，預(yù)計將在2023年下半年取得頂線結(jié)果。

       戰(zhàn)略調(diào)整中的賽諾菲

       在糖尿病領(lǐng)域的離開和再拓展

       作為全球糖尿病治療領(lǐng)域的創(chuàng)新者和領(lǐng)先者，同樣也是世界上第一批生產(chǎn)胰島素的公司之一，賽諾菲自1923年生產(chǎn)出第一支胰島素產(chǎn)品以來，通過不斷地創(chuàng)新為胰島素研發(fā)帶來了眾多突破性進(jìn)展。

       2000年，賽諾菲推出了王牌產(chǎn)品Lantus（甘精胰島素，來得時），其銷售峰值一度達(dá)到70億美元。高峰時期，賽諾菲在全球胰島素市場占有率接近40%。2015年，賽諾菲推出了Lantus的升級版——Toujeo（甘精胰島素，來優(yōu)時）。Toujeo除了含有三倍濃度的甘精胰島素之外，更大的設(shè)計亮點在于其胰島素的釋放過程，速度更加平緩。因此與Lantus相比，發(fā)生低血糖的風(fēng)險更低。Toujeo的上市，進(jìn)一步擴(kuò)大了賽諾菲胰島素的市場份額。

       很長一段時間，糖尿病業(yè)務(wù)都是賽諾菲最大的版塊之一。然而在推出Lantus和Toujeo之后，賽諾菲的表現(xiàn)并不好，后續(xù)推出的Lixisenatide（利西拉來）和Insulin Glulisine（谷賴胰島素）兩款產(chǎn)品銷售乏力，不足Lantus的零頭。王牌產(chǎn)品Lantus核心專利于2015年到期之后，市場份額逐漸被仿制藥瓜分。2017年Lantus的全球銷售額已降至56.5億美元。

       在后續(xù)管線方面，相比諾和諾德以及禮來的GLP-1，賽諾菲重金引進(jìn)的合作項目屢屢失敗，包括與Lexicon合作開發(fā)的SGLT1/2抑制劑Zynquista。Zynquista的活性藥物成分為sotagliflozin，這是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-1和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT-1/SGLT-2）雙效抑制劑；其中，SGLT-1主要負(fù)責(zé)胃腸道中葡萄糖的吸收，SGLT-2主要負(fù)責(zé)能腎 臟的葡萄糖重吸收。該藥由Lexicon公司研制，賽諾菲于2015年11月與Lexicon達(dá)成17億美元授權(quán)協(xié)議，獲得了該藥的全球獨家權(quán)利（日本除外）。然而，由于Zynquista在三項III期臨床中的表現(xiàn)不一，賽諾菲于2019年向Lexicon發(fā)出通知，宣布將終止雙方所有正在進(jìn)行的全球1型和2型糖尿病項目中開發(fā)、制造和商業(yè)化Zynquista的合作。

       值得注意的是，Zynquista曾被賽諾菲視為Lantus失去專利保護(hù)后重建其糖尿病賽道計劃中的一個關(guān)鍵產(chǎn)品。最終賽諾菲在糖尿病領(lǐng)域無牌可打，逐漸被競爭對手諾和諾德、禮來拉開差距。

       2019年12月，賽諾菲新任CEO Paul Hudson上任后，宣布停止在糖尿病與心血管新藥上的研究，轉(zhuǎn)向自身免疫和腫瘤領(lǐng)域。

       此次賽諾菲將FIC糖尿病療法納入麾下，能否扳回一局尚未可知，但它似乎意味著，賽諾菲或?qū)⒅鼗靥悄虿∵@個大市場，未來這一領(lǐng)域?qū)⑷计鹦碌南鯚煛?/p>

       還有新藥值得期待

       在糖尿病新藥研發(fā)方面，創(chuàng)新藥物SoliquaTM（iGlarLixi）作為賽諾菲最新的糖尿病產(chǎn)品，與基礎(chǔ)胰島素相比，表現(xiàn)突出。iGlarLixi是一種甘精胰島素與利司那肽固定比例復(fù)方制劑，其兼顧療效與安全性。

       全球III期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，在接受口服降糖藥、基礎(chǔ)胰島素或GLP-1 受體激動劑治療，但血糖水平仍控制不佳的糖尿病患者中，與基礎(chǔ)胰島素或GLP-1受體激動劑單用相比，iGlarLixi在降低糖化血紅蛋白水平上效果更顯著，患者達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的占比更高。在安全性方面，與基礎(chǔ)胰島素相比，iGlarLixi不增加低血糖和體重增加的風(fēng)險；與 GLP-1受體激動劑比較， iGlarLixi引發(fā)的胃腸反應(yīng)更少。另外，iGlarLixi的給藥方式為每天一次，在很大程度上提高了患者的依從性。未來，iGlarLixi將助力糖尿病管理邁入優(yōu)質(zhì)達(dá)標(biāo)新時代。

       糖尿病作為一種無法根治的慢性綜合疾病，除了高血壓和心腦血管病外，已成為21世紀(jì)人類健康的最大殺手之一。根據(jù)IDF研究，2020年全球糖尿病人數(shù)已超過4.8億，2025年，將達(dá)到5.5億。龐大的市場決定了對于藥物的渴求。2020年，全球糖尿病藥物市場規(guī)模已高達(dá)697億美元，預(yù)計2025年將增長至902億美元。糖尿病治療依然存在巨大的需求。

       在糖尿病治療藥物領(lǐng)域越發(fā)激烈的競爭環(huán)境下，為更好地滿足糖尿病患者越發(fā)多元化的臨床需求，隨著GLP-1、SGLT2藥物的上市，糖尿病市場正發(fā)生新一輪洗牌。

       賽諾菲曾憑借Lantus，在糖尿病領(lǐng)域具有舉足輕重的地位。但是在GLP-1、SGLT2的開發(fā)角逐中失去先機，讓其在糖尿病領(lǐng)域的存在感逐漸減弱。未來，賽諾菲能憑借Teplizumab、iGlarLixi搶回曾經(jīng)的市場嗎？我們拭目以待。

       參考：

       1.《賽諾菲約29億美元收購Provention Bio，獲FIC糖尿病療法》，10億美元分子， 2023-03-14 ；

       2.https://www.trialnet.org/events-news/blog/teplizumab-first-drug-delay-diagnosis-T1DM-median-two-years；

       3.Weng J, Zhou Z, Guo L, et al.; T1D China Study Group. Incidence of type 1 diabetes in China, 2010-13: population based study. BMJ 2018;360:j5295；

       4.Under new CEO, Sanofi stops diabetes, heart research and plans $2.2B in cost cutting；

       5.《一文詳解|戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型中的賽諾菲，未來前景如何？》，新康界， 2018-03-23.