重金下注新藥被中美雙否，恒瑞“降溫去火”

       仿制也好，創(chuàng)新也罷，歸根到底，還得靠業(yè)績說服悠悠眾口，但若是因創(chuàng)新轉(zhuǎn)型而付出的業(yè)績下滑代價(jià)，也可權(quán)當(dāng)甜蜜的負(fù)擔(dān)，然而代價(jià)的付出，換來的卻是“苦果”，新藥普那布林用于聯(lián)合聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子治療成年非髓性惡性腫瘤化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥(CIN)的上市申請，國家NMPA未予批準(zhǔn)。

       普那布林是人工合成的新化學(xué)實(shí)體，通過激活免疫防御蛋白鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF-H1），加速樹突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）的成熟及促進(jìn)抗原呈遞，直接激活T細(xì)胞來殺死腫瘤細(xì)胞。

       圖片來源：萬春生物官網(wǎng)

       作為恒瑞醫(yī)藥為數(shù)不多的lisence in產(chǎn)品，普那布林曾是恒瑞醫(yī)藥最看重的創(chuàng)新藥。

       2021年8月恒瑞醫(yī)藥以高達(dá)13億的首付款和里程碑款，才僅拿下了與大連萬春在大中華地區(qū)聯(lián)合開發(fā)及獨(dú)家商業(yè)化的權(quán)益，另外再花1億也只能保證持有大連萬春不低于2.5%的股份，而當(dāng)時(shí)大連萬春注冊資本僅0.85億，截至2020年12月底資產(chǎn)僅1.81億，負(fù)債就有0.41億，且2020年?duì)I收為零。要知道恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)上市的12款創(chuàng)新藥中，截至獲批時(shí)研發(fā)投入最多的是2018年8月有條件獲批的馬來酸吡咯替尼也才5.56億。

       數(shù)據(jù)來源：恒瑞醫(yī)藥公告、藥智數(shù)據(jù)

       被恒瑞醫(yī)藥如此看重的普那布林，其實(shí)在2021年12月上市申請就被美國FDA否決過，美國FDA明確指出僅一個(gè)注冊臨床研究的數(shù)據(jù)不足以充分證實(shí)臨床價(jià)值，還需第二個(gè)對照注冊臨床研究提供充分證據(jù)支持關(guān)于預(yù)防化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥的NDA。

       有猜測可能是因?yàn)槿朔N差異問題導(dǎo)致美國FDA不予批準(zhǔn)，因?yàn)檠芯?06的II期和III期臨床試驗(yàn)的患者大多來自中國和烏克蘭，那么是否意味著國內(nèi)獲批可能性就更大。

       然而一年多過去，國家NMPA的這盆水比美國FDA更涼，算是徹底將恒瑞醫(yī)藥的“心”澆的涼透了。

       轉(zhuǎn)型從上頭到上火

       靠仿制藥起家且做大做強(qiáng)的恒瑞醫(yī)藥，“頭腦”其實(shí)還算清醒，轉(zhuǎn)型謀劃早已“上頭”，2003年就自研并臨床了新藥艾瑞昔布，準(zhǔn)確的說，那時(shí)恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，其實(shí)是對未來的自救，從時(shí)間上算，正好趕上集采到來時(shí)化解壓力。

       從創(chuàng)新藥獲批數(shù)量上說，恒瑞醫(yī)藥其實(shí)也挺有成就，截至目前，已有13款新藥獲批上市，值得關(guān)注的是，其中12款都是自研產(chǎn)品，難道是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)能力很強(qiáng)嗎？

       在筆者看來，恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新研發(fā)選擇了一條“常人”不走的路，或許是因?yàn)榉轮扑幍淖孕牛?ldquo;玩”創(chuàng)新藥時(shí)就免不了仿制藥的思路，縱觀恒瑞醫(yī)藥自研上市的12款新藥，絕大部分雖名頭響，但在研發(fā)獲批前總有不自主的去考慮已上市同類產(chǎn)品的市場價(jià)值，頗有“哪個(gè)藥銷量好就仿哪個(gè)”的思路。

       12款新藥中銷量最高的硫培非格司亭，Amgen早在1991年2月就經(jīng)美國FDA獲批上市了重組人粒細(xì)胞刺激因子非格司亭，并在2002年推出長效劑型培非格司亭，在恒瑞醫(yī)藥的硫培非格司亭獲批前的2017年，培非格司亭全球銷售額為47.6億美元；最近剛獲批的阿得貝利單抗，國外有同類產(chǎn)品Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab，其中Atezolizumab和Durvalumab已在國內(nèi)獲批，Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab全球2021年總銷售額合計(jì)為67億美元。在做產(chǎn)品前，恒瑞醫(yī)藥似乎看的雖然也是市場，但看的確是否有同類產(chǎn)品，他們咋樣，銷量還行咱就上。

       其次，恒瑞醫(yī)藥在創(chuàng)新藥的投入上秉承了“雞蛋不能在同一個(gè)籃子里”，哪里可能有“礦”就去“挖”上幾鍬。據(jù)2021年年報(bào)顯示，恒瑞醫(yī)藥在研管線產(chǎn)品達(dá)65個(gè)，臨床項(xiàng)目達(dá)122個(gè)，這還不含當(dāng)時(shí)已獲批的7個(gè)新藥的47個(gè)適應(yīng)癥臨床項(xiàng)目。

       管線涉及腫瘤、糖尿病、免疫、心血管、感染、眼科等多個(gè)領(lǐng)域，就連治療近視也要去薅上一把，2021年6月用于延緩兒童近視的HR19034滴眼液臨床獲批。要知道興齊眼藥早在2019年就獲批院內(nèi)制劑，還有極目生物、兆科眼科、歐康維視等國內(nèi)藥企均走在前列，眼科弱勢的恒瑞醫(yī)藥在已lisence in用于干眼癥的2款產(chǎn)品后，本就被眾多新藥管線包圍，還要再投入精力研發(fā)近視用藥，不由得讓筆者想到猴子撿芝麻和西瓜的故事。

       同樣作為創(chuàng)新藥“大拿”的百濟(jì)神州，據(jù)2021年年報(bào)顯示，為超30種藥物和候選藥物執(zhí)行90多項(xiàng)目正在進(jìn)行或已計(jì)劃臨床試驗(yàn)，其中，除了獲批的3款自研產(chǎn)品外，還有處于臨床的自研產(chǎn)品9個(gè)，及22個(gè)lisence in產(chǎn)品。

       相比之下，恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型又有了第三個(gè)特點(diǎn)，就是“悶頭”搞自己的，就連全球TOP10藥企也是lisence in/out不斷，就在3月13日，輝瑞還以430億美元收購了ADC龍頭Seagen，為的就是Seagen的ADC管線產(chǎn)品，然而恒瑞醫(yī)藥甚少出手，在如今的創(chuàng)新藥“朋友圈”，自己“悶頭閉關(guān)”確實(shí)不可取。

       或許導(dǎo)致這一切的，除了夾雜有仿制藥思路外，還有“如果還是做仿制藥，那可能明天一個(gè)集采就歸零了”的急切心理，導(dǎo)致了創(chuàng)新轉(zhuǎn)型從“上頭”到“上火”。

       化零為整輕裝上陣

       遭受了“猛藥”的“去火”治療，恒瑞醫(yī)藥此刻該頭腦清醒了，創(chuàng)新要繼續(xù)，但不能“頭腦發(fā)熱”，見到“羊毛”就想薅的盲目發(fā)展和投資。

       筆者在《恒瑞醫(yī)藥可以喘口氣了嗎》中分析了恒瑞醫(yī)藥現(xiàn)在所面臨的國家集采環(huán)境，總體來說，恒瑞醫(yī)藥已逐漸走出前幾批集采陰影，再加上此次的第八批國家集采無論中標(biāo)與否都無影響，現(xiàn)在正是奮力一搏的時(shí)機(jī)。

       首當(dāng)其沖的就是要對現(xiàn)有管線進(jìn)行調(diào)整，就連李嘉誠旗下的和黃醫(yī)藥，在4個(gè)月前也根據(jù)形勢做出了專注于取得后期管線監(jiān)管批準(zhǔn)的新戰(zhàn)略，恒瑞醫(yī)藥面對龐大繁雜的管線布局，在“金”力有限的情況下，先撿“芝麻”或“西瓜”，豈不事半功倍。

       而且在重點(diǎn)產(chǎn)品的選擇上，必要時(shí)需要“梭 哈冒險(xiǎn)”精 神，就拿被中美雙否的普那布林來說，作為First-in-Class免疫抗腫瘤藥物，盡管在臨床試驗(yàn)中，萬春生物的臨床數(shù)據(jù)和試驗(yàn)程序受到外界詬病，但2020年9月先后獲中美兩地在預(yù)防CIN領(lǐng)域的“突破性療法”雙認(rèn)定，2021年，CIN適應(yīng)癥NDA申請又先后獲中美兩地授予“優(yōu)先審評”資格，也足以說明普那布林的獨(dú)特的機(jī)制價(jià)值。

       此次國內(nèi)的不被獲批，也將導(dǎo)致萬春生物股價(jià)或再次出現(xiàn)新一輪的下跌，甚至比之前被美國FDA拒絕后更低。

       據(jù)恒瑞醫(yī)藥公告顯示，截至目前其尚未開展任何關(guān)于普那布林的臨床研究，是否可以乘此“低谷”，收購也好，獲取也罷，自己主導(dǎo)開發(fā)普那布林作用機(jī)制，“富貴險(xiǎn)中求”，就算再次失敗，在筆者看來，也比將錢花在即使能夠成功研發(fā)出延緩兒童近視的滴眼液上要有價(jià)值的多。

       難道默沙東當(dāng)初不愿意花超過400億美元價(jià)格收購的Seagen，就值得輝瑞超過起初設(shè)想價(jià)位300億美元，最終以430億美收購嗎，輝瑞認(rèn)為在ADC上值得冒此一險(xiǎn)。

       套用一句老話，失敗是成功之母，更何況轉(zhuǎn)型哪有那么簡單的一帆風(fēng)順，重金下注的新藥被國內(nèi)否決的壞消息，也沒讓恒瑞醫(yī)藥股價(jià)向下，或許正是資本的敏銳，也看出了恒瑞醫(yī)藥經(jīng)歷了創(chuàng)新“雷區(qū)”，早已不再是原來的恒瑞。

       參考資料來源：

       · 藥智網(wǎng)《普那布林的得意與失意——萬春醫(yī)藥啟示錄》

       · 恒瑞醫(yī)藥年報(bào)及公告