美白劑的大盤點(diǎn)

       愛美之心人皆有之，中國、日本的古籍里面就有關(guān)于美白劑的記載，美白劑有減輕皮膚色素沉著，增白皮膚的效果。對(duì)于化妝品消費(fèi)者，美白劑滿足他們對(duì)于肌膚白皙的追求，而在臨床上美白劑則是治療色素增加性皮膚病，如: 黃褐斑、炎癥后色素沉著癥等。市面上關(guān)于美白劑的概念層出不窮，本文主要從色素沉著的機(jī)制出發(fā)，對(duì)常見的美白劑進(jìn)行介紹。

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       皮膚色素沉著過程

       要了解美白劑的作用機(jī)制，首先需要理解皮膚色素沉著的過程。皮膚顏色由四種生物色素的混合物決定：黑色素（黑褐色）、氧合血紅蛋白（紅色）、還原血紅蛋白（藍(lán)色）和胡蘿卜素（黃色）。

       膚色深淺取決于表皮細(xì)胞中黑色素的含量，黑色素越多則膚色越深。黑色素主要由黑素細(xì)胞( melanoncyte，MC) 合成與分泌，黑素細(xì)胞與周圍的角質(zhì)細(xì)胞聚集形成樹枝狀結(jié)構(gòu)。黑素小體( melanosome)是黑素細(xì)胞的特殊細(xì)胞器，其內(nèi)包含黑素顆粒，黑素顆粒的合成、儲(chǔ)存與轉(zhuǎn)運(yùn)均在黑素小體中進(jìn)行。黑色素生成后從黑素細(xì)胞的樹突尖傳遞至角質(zhì)形成細(xì)胞。[1]黑色素的形成保護(hù)皮膚免受紫外線傷害，但是過量的黑色素又會(huì)導(dǎo)致皮膚色素沉著。

       黑色素合成中的關(guān)鍵酶是絡(luò)氨酸激酶（TYR）。TYR的轉(zhuǎn)錄由小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）控制，MITF是黑色素生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。除MITF外，還有旁分泌黑素原刺激因子，如α-促黑素（α-MSH），可以調(diào)節(jié)色素沉著。當(dāng)旁分泌黑素原刺激因子與黑素皮質(zhì)素-1受體（MC1R）結(jié)合時(shí)，導(dǎo)致黑色素形成增加。影響黑色素合成的最有效途徑是避免陽光照射，陽光照射可誘導(dǎo)活性氧（ROS）生成，而ROS是黑素細(xì)胞增殖和黑色素生成的信號(hào)。

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       美白劑的作用機(jī)理

       下圖1展示了氨基酸到絡(luò)氨酸到黑色素合成的過程，在這個(gè)過程中TYR、酪氨酸相關(guān)蛋白-1( TRP-1)、TRP-2起重要作用，尤其是 TYR 被視為黑素合成過程中最重要的關(guān)鍵酶，抑制該酶活性直接影響黑素合成的速率與數(shù)量，減少色素沉著，是目前市場美白劑主要研究方向。此外，減少皮膚色素沉著可以通過調(diào)節(jié)MC1R、清除ROS、抑制黑素體轉(zhuǎn)移或增強(qiáng)黑色素分散來實(shí)現(xiàn)。[1]

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       常見美白劑的分類

       在理解了黑色素合成和轉(zhuǎn)移的過程后，圍繞這一過程美白劑的研制可以從以下幾個(gè)方面入手。

       （一）絡(luò)氨酸激酶抑制劑

       氫醌（對(duì)苯二酚，HQ），結(jié)構(gòu)與酪氨酸相似，作為底物，通過競爭性與酪氨酸酶結(jié)合，從而阻止黑素細(xì)胞合成。但是這一反應(yīng)過程中會(huì)生成ROS，長期使用會(huì)帶來導(dǎo)致不同程度的副作用。作為藥物應(yīng)用時(shí)，使用濃度在1%至5%（w/w）之間，但是HQ減少皮膚色素沉著是可逆的，停藥后出現(xiàn)反復(fù)，故消費(fèi)者為了保持膚色會(huì)長期使用，這就增加了比如外源性黃褐斑、永 久性皮膚白斑的副作用，甚至有誘發(fā)皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)。目前在世界范圍內(nèi)已經(jīng)被廣泛禁止用于化妝品中，藥用的氫醌乳膏在臨床中用于黃褐斑、雀斑及炎癥后色素沉著斑的治療。

       莫諾苯宗（氫醌單芐醚，MBEH）是一種強(qiáng)大的黑素生成抑制劑，與皮膚接觸時(shí)，MBEH被TYR代謝并產(chǎn)生醌半抗原和ROS，誘導(dǎo)黑素細(xì)胞破壞，并增強(qiáng)醌半抗原誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，甚至可以造成未受到藥物暴露部位的黑素細(xì)胞的破壞，導(dǎo)致全身性色素脫失。MBEH的使用受到嚴(yán)格的限制，不能用于化妝品中?，F(xiàn)在MBEH更多是用在實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行白癜風(fēng)造模，NMPA官網(wǎng)尚未查到莫諾苯宗乳膏的批號(hào)，即使是醫(yī)療用途，也需要謹(jǐn)慎使用。

       肽安密多（Thiamidol，噻唑基間苯二酚），絡(luò)氨酸激酶的強(qiáng)抑制劑，2018年問世，一些研究報(bào)道指出0.2%的肽胺密多，能有效的改善痤瘡引起的色沉，臨床上用0.1%濃度的肽胺密多，可減少老年斑的出現(xiàn)。目前相關(guān)的證據(jù)研究還是不夠充分，盡管國外有相關(guān)產(chǎn)品上市，但NMPA的官網(wǎng)上尚未收錄Thiamidol進(jìn)入化妝品原料目錄中。

       含汞 制劑用于美白由來已久，唐末馬縞在《中華古今注》就有“秦穆公女弄玉有容德感仙人蕭史，為燒水 銀作粉與涂亦名飛云丹，傳以簫曲終而同上升”的記載。汞離子通過置換酪氨酸激酶的陰離子使該酶失去活性，導(dǎo)致黑色素暫時(shí)不能生成，所以達(dá)到了快速美白祛斑的效果，但汞主要通過腎 臟排出，在反復(fù)接觸后，可能會(huì)出現(xiàn)慢性中毒，如精 神-神經(jīng)異常、齒齦炎、震顫為主要癥狀，嚴(yán)重的可造成腎小管上皮細(xì)胞壞死。自1973年以來，F(xiàn)DA已經(jīng)禁止在化妝品中使用汞作為皮膚增白劑，絕大多數(shù)化妝品中汞的含量不允許超過百萬分之一。我國《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》規(guī)定，化妝品中汞的含量應(yīng)≤ 1 mg/kg。然而，含汞皮膚美白劑仍在一些化妝品中被非法添加。

       曲酸（Kojic acid ）是源于曲霉菌的發(fā)酵產(chǎn)物，現(xiàn)在主要是來源于葡萄糖發(fā)酵，曲酸的美白作用主要是通過與TYR中銅原子的螯合，使TYR失去活性，從而阻斷黑色素的產(chǎn)生，達(dá)到美白的效果。我國新疆為黃褐斑高發(fā)病地區(qū)，新疆醫(yī)學(xué)院1987年起應(yīng)用進(jìn)口的含曲酸霜?jiǎng)┻M(jìn)行治療，取得了較好的效果。但是曲酸使用充滿爭議，在日本，曲酸經(jīng)歷了03年被禁止05年又解禁的過程。歐盟消費(fèi)者安全科學(xué)委員會(huì)SCCS在2008年，2012年發(fā)布報(bào)告認(rèn)為使用1%（w/w）曲酸為用于面部手部美白是安全的，2021年11月，SCCS發(fā)布了關(guān)于化妝品美白成分曲酸的初步評(píng)估意見稿SCCS/1637/21，認(rèn)為曲酸存在潛在內(nèi)分泌干擾特性，當(dāng)前歐盟化妝品中允許使用的最大濃度1%安全性存疑。2022年6月10日發(fā)布的最終書面報(bào)告SCCS/1637/21Final version & CORRIGENDUM中認(rèn)為皮膚美白劑中曲酸濃度不超過1%是安全的。

       熊果苷（對(duì)-羥基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷，ARB），主要萃取自熊果 (Bearberry) 的葉子，目前已經(jīng)化學(xué)合成。熊果苷具有兩種異構(gòu)體，包括α-熊果苷和β-熊果苷。ARB的結(jié)構(gòu)是在HQ的結(jié)構(gòu)中引入了一個(gè)糖苷鍵，作用機(jī)制類似于HQ，引入的糖苷鍵也限制了熊果苷的皮膚穿透力，ARB的效力也低于HQ。后來，合成了幾種ARB衍生物，如D-熊果苷，來解決這一問題。相比于β-熊果苷，α-熊果苷穩(wěn)定性更佳，α-熊果苷對(duì)該TRY的抑制能力是β-熊果苷的10~15倍，而D-熊果苷為熊果苷的衍生物之一，可以在皮膚組織中有效地抑制TRY的作用，根據(jù)研究指出，它的效力甚至是氫醌的10倍，是熊果苷的350倍。SCCS認(rèn)為化妝品中最高可以含有7%（w/w）的 β-熊果苷，α-熊果苷在面霜中的最大濃度為2%，在身體乳液中的最大濃度為0.5%。國內(nèi)含有熊果苷的藥品制劑主要在是醫(yī)院的院內(nèi)制劑，需要在醫(yī)生綜合判斷具體情況之后才會(huì)開具這個(gè)藥。在用藥的過程中要注意晚上避光使用。

       （二）MC1R抑制劑

       糖皮質(zhì)激素可以通過抑制α-MSH前體，這導(dǎo)致MC1R的激活降低，減少色素形成。在治療實(shí)踐中證據(jù)也表明糖皮質(zhì)激素可以減少色素過度沉著（如黃褐斑），但是它不會(huì)導(dǎo)致黑色素細(xì)胞破壞。糖皮質(zhì)激素的美白作用是可逆的。長期使用糖皮質(zhì)激素的副作用較多，但是在非法化妝品中的添加又屢見不鮮。

       （三）ROS清除劑

       紫外線輻射誘導(dǎo)的ROS觸發(fā)黑素生成。因此，使用具有ROS清除能力的試劑會(huì)干預(yù)黑素生成反應(yīng)，以誘導(dǎo)皮膚變亮。常見的如α-硫辛酸（LA），LA是一種含硫脂肪酸，當(dāng)與皮膚接觸時(shí)，它會(huì)被還原為脫氫木糖酸，不僅可以通過清除ROS減少皮膚色素沉著，還可以通過MITF機(jī)制調(diào)節(jié)皮膚色素沉著。

       維生素C（抗壞血酸）也是一種抗氧化劑，在皮膚中可以清除ROS，減少色素沉著，但是維生素C在水溶液中快速氧化并分解。后續(xù)開發(fā)出了更穩(wěn)定的酯，如維生素C磷酸酯鎂（MAP），MAP的脂溶性更強(qiáng)，可以更有效地穿透表皮。皮膚中存在的磷酸酶將MAP代謝為維生素C，通過其抗氧化作用防止紫外線依賴性黑素生成。

       （四）抑制黑素體轉(zhuǎn)移

       煙酰胺是維生素B3的生理活性形式。煙酰胺主要通過限制黑素體從黑素細(xì)胞向周圍角質(zhì)的轉(zhuǎn)移，避免皮膚變黑。煙酰胺已經(jīng)在多個(gè)臨床研究中得到證實(shí)，可以效的皮膚美白劑，而且其耐受性比HQ高，副作用也少。

       （五）黑色素分散和加速皮膚更新

       維甲酸（全反式維甲酸，RA）具有雙重的色素作用。它促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，增加角質(zhì)形成細(xì)胞周轉(zhuǎn)，分散了表皮中的黑色素顆粒，從而使膚色變淺。此外，RA降低了角膜細(xì)胞的凝聚力，導(dǎo)致脫屑增加，促進(jìn)了其他美白劑地滲透。在經(jīng)典的Kligman公式中，將RA+氫化可的松+HQ三聯(lián)使用，是目前最有效的色素沉著方案，可以輔助治療黃褐斑，淡化陽光引起的黑斑（老年斑），尤其有助于治療痤瘡后的黑斑。但是這個(gè)治療公式僅限于醫(yī)生處方，而且伴隨著紅斑和曬傷風(fēng)險(xiǎn)、甚至致畸的不良反應(yīng)。

       α-羥基酸（AHA）是一類羥基附著在α位的有機(jī)酸，因大多數(shù)在水果中天然存在，故稱果酸。主要包括乙醇酸、檸檬酸、蘋果酸，酒石酸和乳酸等。[12]在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明了AHA可以改善皮膚的粗糙，淡化膚色的療效，從而促進(jìn)了AHA的廣泛應(yīng)用，但其機(jī)制目前尚不明確，最常見的副作用是紅斑、鱗屑、瘙癢和皮膚刺痛，但最重要的問題是高濃度的AHA增加了皮膚對(duì)紫外線的敏感性。美國的Cosmetic Ingredient Review (CIR)推薦AHA濃度不應(yīng)超過10%（w/w），配方的最終pH值不得低于3.5。SCCS也表建議乙醇酸不高于4%（pH≥3.8）；乳酸不高于2.5%（pH≥5.0）的水平可以安全使用。國內(nèi)的化妝品中α-羥基酸及其鹽類和酯類（包括蘋果酸、檸檬酸等果酸）的含量不得超過6.0%，產(chǎn)品pH值不得低于3.5，一定情況下還需在標(biāo)簽上標(biāo)明“與防曬化妝品同時(shí)使用”。與此AHA使用類似的還有水楊酸（SA），壬二酸等，為此還衍生出刷酸的概念，但是“刷酸治療”需在具有醫(yī)療資質(zhì)的醫(yī)院或診所，由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員進(jìn)行操作。

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       總結(jié)

       臨床上有治療色素沉著病變的治療需求，消費(fèi)者也有美白化妝品的需求，基于該品類產(chǎn)品較高的安全風(fēng)險(xiǎn)，我國對(duì)美白化妝品劃歸特殊化妝品范疇并實(shí)施嚴(yán)格監(jiān)管，但消費(fèi)大眾對(duì)美白劑在醫(yī)療與美容之間的界限的理解似乎顯得不是特別清晰，這也造成了一些美白劑的濫用和不合理添加。在這個(gè)過程中，醫(yī)務(wù)人員可以更好的發(fā)揮專業(yè)知識(shí)，指導(dǎo)患者使用，防止此類產(chǎn)品的濫用方面，而消費(fèi)者也要擦亮眼睛，合理選用美白產(chǎn)品，呵護(hù)自己的健康。