安全性存疑，前列腺癌能否提振PARP抑制劑賽道？

       前列腺癌是全球男性第二大常見惡性腫瘤。確診時(shí)，大多數(shù)男性患有局部前列腺癌，可通過手術(shù)或放療進(jìn)行治療。另外，前列腺癌細(xì)胞的生長具有雄激素依賴性，所以患者最初對雄激素剝奪治療（ADT）敏感，而經(jīng)持續(xù)ADT后，仍然發(fā)生疾病進(jìn)展的患者會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。大約有10-20%的前列腺癌患者會(huì)在確診后的5-7年內(nèi)發(fā)展為mCRPC，其5年生存率僅有30%。

       mCRPC作為一種更嚴(yán)重、預(yù)后更差的癌癥，治療選擇有限。2020年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩種用于治療前列腺癌的PARP抑制劑——Rucaparib（商品名：Rubraca，蘆卡帕利）和Olaparib（商品名：Lynparza，奧拉帕利），這兩種藥物均被證明可以延緩mCRPC的疾病進(jìn)展。

       近期，阿斯利康、輝瑞、GSK都公布了各自PARP抑制劑聯(lián)合抗雄激素藥物治療mCRPC的更新數(shù)據(jù)。前列腺癌或成為PARP抑制劑的下一個(gè)內(nèi)卷賽道。

       適應(yīng)癥遭撤回

       PARP抑制劑從輝煌到谷底

       聚ADP-核糖聚合酶（PARP）是一種DNA修復(fù)酶，其參與DNA的單鏈修復(fù)過程。PARP抑制劑（PARPi）通過直接抑制PARP功能和PARP捕獲兩種機(jī)制抑制PARP活性，導(dǎo)致復(fù)制叉的停頓和崩潰，產(chǎn)生致命的雙鏈斷裂。正常細(xì)胞可通過同源重組修復(fù)（HRR）及時(shí)正確地修復(fù)雙鏈斷裂；但攜帶HRR基因突變的腫瘤細(xì)胞，由于HRR功能受損或喪失，累積的雙鏈斷裂將無法被及時(shí)正確的修復(fù)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞基因組不穩(wěn)定并最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。

       2014年，阿斯利康和默沙東合作研發(fā)的PARP抑制劑Lynparza（奧拉帕利）被批準(zhǔn)，用于治療晚期化療后復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，自奧拉帕利問世以來，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)四款PARP抑制劑上市，除奧拉帕利外，還有Clovis Oncology的Rubraca（蘆卡帕利），GSK的Zejula（尼拉帕利）以及輝瑞的Talzenna（他拉唑帕尼）也相繼獲批。

       國內(nèi)目前獲批上市的PARP抑制劑有4款，分別是：奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利。

       尼拉帕利

       尼拉帕利由再鼎醫(yī)藥引進(jìn)，2019年12月，尼拉帕利獲NMPA批準(zhǔn)，用于鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。2020年9月，NMPA又批準(zhǔn)尼拉帕利的補(bǔ)充新藥上市申請，用于一線含鉑化療完全或部分緩解的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者的一線維持治療。

       氟唑帕利

       氟唑帕利是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PARP抑制劑，于2020年12月獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有胚系BRCA突變（gBRCAm）的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療。研究顯示，氟唑帕利治療BRCA基因突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的有效率高達(dá)69.9%，可延長患者的無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)12個(gè)月，展現(xiàn)出出色的療效。

       帕米帕利

       帕米帕利是百濟(jì)神州自主研發(fā)的PARP抑制劑，于2021年5月獲NMPA批準(zhǔn)，用于治療既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有g(shù)BRCAm的復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。目前國內(nèi)上市的四款PARP抑制劑均已納入2021年國家醫(yī)保目錄。

       無論是國內(nèi)還是國外，PARP抑制劑獲批上市后，都在拓展適應(yīng)癥。如奧拉帕利于2014年獲FDA批準(zhǔn)用于BRCA突變的晚期卵巢癌治療后，2017年，獲批卵巢癌的維持治療；2018年，獲批用于BRCA突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療；2020年，獲批兩項(xiàng)適應(yīng)癥，分別是聯(lián)合貝伐單抗治療BRCA 突變晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌以及HRR 基因突變mCRPC。

       適應(yīng)癥的快速拓展，也讓PARP抑制劑銷售額快速攀升。2021年，奧拉帕利為阿斯利康創(chuàng)造了27.5億美元的銷售收入，同比增長21%。全球范圍內(nèi)，PARP抑制劑市場也在快速增長，據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2025年，PARP抑制劑市場將達(dá)到123億美元。

       安全性問題造成一系列適應(yīng)癥撤回

       不過銷售額不能說明一切。就在PARP抑制劑一片紅火之時(shí)，安全性問題為其蒙上一層陰影。2022年，蘆卡帕利 、奧拉帕利、尼拉帕利由于潛在增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的可能性，在FDA審查之下，被先后撤銷了卵巢癌相關(guān)適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。2022年6月，F(xiàn)DA撤回蘆卡帕利適應(yīng)癥：用于治療有害BRCA突變相關(guān)的晚期卵巢癌患者，這些患者既往接受過二線或二線以上的化療。2022年8月，F(xiàn)DA撤回奧拉帕利適應(yīng)癥：用于治療有害或疑似有害gBRCAm的晚期卵巢癌患者，這些患者接受過三線或三線以上的化療。2022年9月，F(xiàn)DA撤回尼拉帕利適應(yīng)癥：用于治療同源重組缺陷（HRD）陽性的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者，這些患者接受過三線或三線以上的化療。2022年11月，GSK宣布撤回尼拉帕利二線治療卵巢癌的部分適應(yīng)癥。經(jīng)該調(diào)整后，尼拉帕利僅用于有害或疑似有害的gBRCAm的卵巢癌患者人群。

       適應(yīng)癥的不斷撤回，使得整個(gè)PARP抑制劑市場迎來了寒冬。尤其是Clovis公司，其支柱產(chǎn)品蘆卡帕利適應(yīng)癥的接連撤回，逐漸壓垮Clovis。2022年第二季度，蘆卡帕利的銷售額為3210萬美元，第三季度銷售額降為3070萬美元，這使得Clovis公司一度入不敷出。2022年12月12日，Clovis 公司宣布，其已根據(jù)美國破產(chǎn)法第11章申請破產(chǎn)，并將尋求通過法院監(jiān)督的銷售程序出售資產(chǎn)。數(shù)據(jù)顯示，2022年，Clovis的股價(jià)持續(xù)下跌超93%。

       前列腺癌能提振PARP抑制劑賽道嗎？

       前列腺癌作為全球男性第二大常見惡性腫瘤，據(jù)分析師預(yù)估，僅在美國，mCRPC這一適應(yīng)癥就有望為PARP抑制劑帶來30-50億美元的營收。那么，PARP抑制劑在前列腺癌適應(yīng)癥中的最新療效如何呢？

       PROpel研究

       先來看奧拉帕利的PROpel臨床研究。PROpel是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍與安慰劑聯(lián)合阿比特龍?jiān)谝痪€治療中的療效和安全性。最新結(jié)果顯示，相較于阿比特龍+安慰劑，阿比特龍+奧拉帕利可顯著延長患者無進(jìn)展生存期（PFS）（24.8 vs 16.6個(gè)月；HR=0.66，P＜0.001）?？偵嫫冢∣S）分別為42.1個(gè)月和34.7個(gè)月（HR=0.81， P=0.0544）。

       TALAPRO-2研究

       TALAPRO-2研究旨在評(píng)價(jià)輝瑞的他拉唑帕尼聯(lián)合安斯泰來的Xtandi（恩雜魯胺）在mCRPC的療效和安全性。研究共納入805例mCRPC患者，隨機(jī)接受他拉唑帕尼聯(lián)合恩雜魯胺或安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺一線治療。結(jié)果顯示，相比單藥恩雜魯胺，他拉唑帕尼聯(lián)合恩雜魯胺能夠獲得更長的PFS，且能夠?qū)⒒颊咚劳龌蚣膊∵M(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低37%。

       MAGNITUDE研究

       MAGNITUDE研究旨在評(píng)價(jià)GSK的尼拉帕利聯(lián)合醋酸阿比特龍及潑尼松治療mCRPC患者的療效和安全性。研究共納入423例mCRPC患者，隨機(jī)分配接受尼拉帕利+醋酸阿比特龍及潑尼松或安慰劑+醋酸阿比特龍及潑尼松。結(jié)果顯示，尼拉帕利+醋酸阿比特龍及潑尼松顯著延長患者的PFS（19.5個(gè)月vs10.9個(gè)月），且OS有改善的趨勢但不顯著。由于數(shù)據(jù)仍不成熟，研究中顯示出的OS的獲益并不是決定性的，需要進(jìn)行最終分析。

       PARP抑制劑自上市以來就被寄予厚望，其適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)從卵巢癌、輸卵管癌等一度拓展到膽道癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、上皮細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、非小細(xì)胞肺癌等。然而2022年，因安全性問題，PARP抑制劑接連“跳水”。如今，mCRPC賽道能否提振PARP抑制劑？從目前臨床數(shù)據(jù)看，值得期待。

       參考來源

       1.朱耀,韋煜,潘劍.PARP抑制劑在同源重組修復(fù)基因突變型前列腺癌中的臨床研究進(jìn)展[J].中華泌尿外科雜志,2021,42(5): 397-400.

       2.S.D. Fontaine, G.W. Ashley, P.J. Houghton, R.T. A very long-acting PARP inhibitor suppresses cancer cell growth in DNA repair-deficient tumor models, Cancer Res. 81 (2021) 1076–1086.

       3.Three withdrawals in advanced ovarian cancer spell trouble for PARP class；ENDPOINTS NEWS.

       4.Abstract 170 Niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and homologous recombination repair (HRR) gene alterations: Second interim analysis (IA2) of MAGNITUDE.