AML靶向治療藥物-Venetoclax（維奈托克）

急性髓系白血?。ˋML）

       白血病，也就是我們常說的血癌，是由造血干細(xì)胞克隆性增殖所導(dǎo)致的惡性血液疾病。而急性髓系白血病是較為常見的白血病類型之一，一般占急性白血病的70%~80%?；荚摷膊〉睦先耍?5歲以上）有70%會(huì)在診斷后的一年內(nèi)會(huì)死亡，死亡較快并且死亡率較高。而AML的致病機(jī)制是較為復(fù)雜的，受多方面的影響，例如化學(xué)物質(zhì)、放 射性物質(zhì)、遺傳因素、基因突變、信號(hào)通路異常、表觀遺傳調(diào)控、白血病微環(huán)境或免疫失衡等。今天將通過本篇文章重點(diǎn)講述全球第一款Bcl-2抑制劑針對(duì)AML的靶向治療。

       AML目前治療手段

       AML常見的治療手段為最初始阿糖胞苷化療，后又發(fā)展為造血干細(xì)胞移植。但是使用傳統(tǒng)療法的患者5年總生存率（OS）都較低，60歲以下患者OS為40%，60歲以上患者5年OS更是僅為10% ~ 20%。但在過去的幾十年中，由于技術(shù)的停滯不前，所以一直也沒有更好的治療手段，但是從2016年起AML的治療迎來突破，F(xiàn)DA相繼批準(zhǔn)了多款治療AML的藥物，并且有較好的臨床效果，下表為一些用于治療AML的藥物。小編通過本篇文章來著重講述Bcl-2靶點(diǎn)與全球首 款Bcl-2抑制劑Venetoclax（維奈克拉片）。

       表1部分用于治療AML藥物（引自參考文獻(xiàn)6）

       Bcl-2靶點(diǎn)

       B細(xì)胞淋巴瘤2蛋白（Bcl-2）家族具有抑制或促進(jìn)凋亡的作用，其中Bcl-2等蛋白抑制凋亡，Bax等蛋白促進(jìn)凋亡。由于Bcl-2影響細(xì)胞凋亡，所以一直是治療癌癥的主要靶點(diǎn)的研究目標(biāo)，至今發(fā)現(xiàn)該靶點(diǎn)也已經(jīng)接近40年。Bcl-2的主要作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。在AML中Bcl-2的高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致患者的康復(fù)效果較差，抗凋亡Bcl-2的過度表達(dá)將導(dǎo)致在化療期間AML細(xì)胞難以根除，產(chǎn)生耐藥性。

       全球首 款Bcl-2抑制劑

       Venetoclax

       Venetoclax（維奈克拉片）是由艾伯維公司研發(fā)，2016年4月11日，經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，為全球第一款Bcl-2抑制劑，該藥不僅為Bcl-2蛋白抑制劑的同類首 創(chuàng)藥物，也是蛋白-蛋白相互作用領(lǐng)域首 個(gè)獲批的小分子藥物，具有里程碑意義。2020年12月2日，維奈克拉片在我國(guó)獲得批準(zhǔn)，與阿扎胞苷聯(lián)合使用治療75歲以上急性髓系白血病患者。

       Venetoclax對(duì)Bcl-2的BH3結(jié)合域具有高親和力，可以通過抑制AML細(xì)胞中Bcl-2的高表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖。Venetoclax可用于慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓性白血病和多發(fā)性骨髓瘤的治療。目前該藥物有10 mg、50 mg以及100 mg共3種規(guī)格。初始劑量為第一周每天1次，每次20 mg，經(jīng)5周劑量爬坡后可達(dá)到每天400 mg的劑量。

       （1）藥代動(dòng)力學(xué)

       Venetoclax給藥后5-8小時(shí)達(dá)到最大血漿濃度，單次口服給藥后消除半衰期 范圍為17-41小時(shí)。該藥物生物利用度受食物影響，主要通過CYP3A途徑和肝 臟/糞便系統(tǒng)代謝。因此，嚴(yán)重肝病患者的AUC要比無(wú)肝病患者的高2.5倍左右。與中度或強(qiáng) CYP3A抑制劑和誘導(dǎo)劑共同給藥可能需要調(diào)整劑量，應(yīng)避免在劑量增加期間進(jìn)行。

       （2）臨床數(shù)據(jù)

       作為中國(guó)乃至于全球第一款獲批Bcl-2抑制劑，預(yù)示著全球的急性髓系白血病治療正式來到了靶向治療的時(shí)代，而Venetoclax的臨床數(shù)據(jù)也備受關(guān)注。根據(jù)Venetoclax的臨床3期結(jié)果顯示，Venetoclax的中位OS可達(dá)到14.7個(gè)月，對(duì)照組為9.6個(gè)月，試驗(yàn)達(dá)到了維奈托克的OS優(yōu)勢(shì)的主要終點(diǎn)。維奈托克還提高了CR，CR分別為36.7%和17.9%，達(dá)到了關(guān)鍵的次要終點(diǎn)。此外，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）維奈托克為22.4個(gè)月，安慰劑組為11.5個(gè)月，達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。

       （3）適應(yīng)癥

       目前Venetoclax主要獲批了三個(gè)適應(yīng)癥，分別為治療染色體17p缺失異常的慢性淋巴細(xì)胞白血病二線藥物、聯(lián)合rituximab作為治療慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的二線藥物以及聯(lián)合阿扎胞苷或地西他濱治療急性髓系白血病的一線藥物。

       （4）耐藥性

       耐藥性產(chǎn)生的機(jī)理多種多樣，并且至今也沒有完全研究透徹。AML細(xì)胞對(duì)Bcl-2抑制劑產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制為AML細(xì)胞依賴MCL-1抗凋亡蛋白。由于Venetoclax減少了Bcl-2與BIM的結(jié)合，所以游離性BIM增加，BIM與MCL-1在MCL-1過表達(dá)的環(huán)境中結(jié)合增加，導(dǎo)致了BIM與BAX/BAK結(jié)合降低，從而抑制了細(xì)胞凋亡能力。

       通過全基因組CRISPR/Cas9篩選結(jié)果顯示TP53、BAX和PMAIP1基因的失活也會(huì)導(dǎo)致AML細(xì)胞系對(duì)Venetoclax產(chǎn)生耐藥性。耐藥性的產(chǎn)生一直是我們不得不面對(duì)的問題，可以通過聯(lián)合藥物治療或者其他方法，看是否能解決耐藥性的問題。

       （5）市場(chǎng)

       Venetoclax 2018年全球銷售額約為3.4億美元，2021年已經(jīng)達(dá)到18.2億美元。Venetoclax雖不如伊布替尼的百億美元市場(chǎng)，但是Venetoclax的潛力也不容小覷，未來Venetoclax的巔峰很可能會(huì)突破60億美元。所以國(guó)內(nèi)外公司也都在積極布局Bcl-2市場(chǎng)，爭(zhēng)取未來?yè)尩靡粔K蛋糕。

       Venetoclax首進(jìn)醫(yī)保

       Venetoclax（維奈克拉片）自從通過2022年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄談判初審后就一直備受矚目。雖然目前我國(guó)醫(yī)保中已經(jīng)收納了一些用于治療急性髓系白血?。ˋML）的藥物，但是這些藥物都是非靶向的，急性髓系白血病的靶向藥物在Venetoclax納入醫(yī)保前一直是空白的。而通過初審后，艾伯維也表達(dá)出了十分的誠(chéng)意，艾伯維公司在2022年先后兩次降價(jià)銷售維奈克拉，而2023年1月18日醫(yī)保目錄更新后，維奈克拉片也不出意外的正式納入醫(yī)保。

       Bcl-2靶點(diǎn)布局企業(yè)

       目前全球有多家公司布局Bcl-2靶點(diǎn)，我國(guó)有亞盛醫(yī)藥、百濟(jì)神州、復(fù)星醫(yī)藥以及諾誠(chéng)健華等公司布局。目前亞盛醫(yī)藥的APG-2575處于領(lǐng)先地位，目前已進(jìn)行至臨床2期階段。2022年歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)，亞盛醫(yī)藥公布了一些APG-2575的臨床數(shù)據(jù)，其中臨床1期數(shù)據(jù)顯示，APG-2575在劑量爬升至800mg/天時(shí)仍具有良好的耐受性，下表為一些布局Bcl-2的公司以及研發(fā)進(jìn)度。

       表2 部分在研Bcl-2抑制劑

       總結(jié)

       選擇性靶向Bcl-2過表達(dá)已被證明是一種治療AML等多種血液惡性腫瘤的有效方法方法。對(duì)于許多患者，尤其是那些患有高危疾病的患者，以維奈托克為基礎(chǔ)的療法比傳統(tǒng)的化學(xué)免疫療法更有效且耐受性更好。并且維奈托克目前也成功進(jìn)入醫(yī)保，相信用藥成本將會(huì)大幅減小。而且國(guó)內(nèi)許多公司也布局了Bcl-2靶點(diǎn)，相信隨著時(shí)間以及科學(xué)的發(fā)展，將會(huì)有更多安全、有效、價(jià)格便宜的好藥涌現(xiàn)。

       參考文獻(xiàn)

       [1]Review of V enetoclax in CLL, AML and Multiple Myeloma.

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       [3]維奈托克治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床進(jìn)展.

       [4]急性髓系白血病發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展.

       [5]李孝賢, 劉仁帥, 方浩. Bcl-2:從靶標(biāo)到上市藥物的研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2018, 53(4):9.

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