普那布林國內(nèi)上市遭拒，給所有傳統(tǒng)藥企提了個醒

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作者：朱來來源：氨基觀察

2023-03-13

隨著轉(zhuǎn)型進(jìn)入深水區(qū)，國內(nèi)大藥企似乎終于認(rèn)識到，引進(jìn)的效率必然會比全靠自研高。而biotech們也開始意識到，僅憑自己不能完成一切。頭鐵的biotech先驅(qū)，因為商業(yè)化打不開局面，已經(jīng)有了慘痛教訓(xùn)。

隨著轉(zhuǎn)型進(jìn)入深水區(qū)，國內(nèi)大藥企似乎終于認(rèn)識到，引進(jìn)的效率必然會比全靠自研高。

而biotech們也開始意識到，僅憑自己不能完成一切。頭鐵的biotech先驅(qū)，因為商業(yè)化打不開局面，已經(jīng)有了慘痛教訓(xùn)。

在互相成就的思路下，過去兩年，國內(nèi)藥企進(jìn)入競合模式，創(chuàng)新生態(tài)進(jìn)一步向成熟市場靠攏。

傳統(tǒng)藥企出于轉(zhuǎn)型的需求，引進(jìn)力度也并不弱。最為典型的就是華東醫(yī)藥，持續(xù)推進(jìn)醫(yī)美、腫瘤藥物等多個領(lǐng)域的管線引進(jìn)工作。

長遠(yuǎn)來看，對于國內(nèi)藥企來說，引進(jìn)將會成為補(bǔ)充管線的必然手段。但在此之前，各大藥企或許還要不斷學(xué)習(xí)、學(xué)習(xí)，再學(xué)習(xí)。

BD對于藥企的首要要求，無疑是火眼金睛。這一點，老大哥恒瑞醫(yī)藥便給我們提了一個醒。

老大哥轉(zhuǎn)型BD關(guān)鍵一槍

雖然恒瑞醫(yī)藥早在2011年就成立了BD部門，但此前公司對于license in并不太感興趣。按照董事長孫飄揚(yáng)此前透漏的想法是，好的產(chǎn)品太貴，普通的產(chǎn)品還不如自己做。

因此，我們很少聽到恒瑞醫(yī)藥license-in的新聞，公司BD部門似乎也沒有什么存在感。不過，隨著轉(zhuǎn)型在財務(wù)方面帶來的壓力漸顯，恒瑞醫(yī)藥改變了策略，對BD開始重視起來。

正是在這一背景下，恒瑞醫(yī)藥與萬春藥業(yè)達(dá)成了戰(zhàn)略合作協(xié)議。

2021年8月26日，在follow策略遭遇挑戰(zhàn)的背景下，恒瑞醫(yī)藥宣布引進(jìn)大連萬春的創(chuàng)新藥普納布林。為此，恒瑞醫(yī)藥將支付2億元首付款，同時耗資1億元入股大連萬春。

毫無疑問，這一交易具有重大意義：這是老大哥轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵一槍。就當(dāng)時來看，該筆交易也的確具有想象空間。

普那布林對于恒瑞醫(yī)藥來說，有點類似于“萬金油”的角色：其具備治療腫瘤和“升白”的效果，可以和恒瑞醫(yī)藥的腫瘤線實現(xiàn)很好的搭配。

具體來說，在治療腫瘤層面，普那布林能夠通過激活免疫防御蛋白鳥嘌呤核苷酸交換因子，加速樹突狀細(xì)胞的成熟及促進(jìn)抗原呈遞，直接激活T細(xì)胞來殺死腫瘤細(xì)胞，起到“免疫系統(tǒng)的點火劑”的作用。

同時，普那布林還具有“升白”作用，可以阻止由化療藥物誘導(dǎo)的骨髓中性粒細(xì)胞的損傷，達(dá)到早期保護(hù)作用，有望與恒瑞醫(yī)藥粒細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)用，達(dá)到雙管齊下的效果。

總的來說，恒瑞醫(yī)藥與萬春醫(yī)藥的合作，既傳遞出了補(bǔ)強(qiáng)管線的信息，也展示出其積極轉(zhuǎn)型的勢頭，可謂一舉多得。

只是，該合作最終并未能轉(zhuǎn)化成財務(wù)效果。

上市遭拒背后

遺憾的是，普那布林未能成功上市。

3月10日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告表示，普那布林在國內(nèi)的新藥上市申請未獲批準(zhǔn)。

而截至目前，恒瑞醫(yī)藥已向大連萬春支付了2億元人民幣首付款。在創(chuàng)新藥BD世界，首付款向來買定離手，概不退款。顯然，恒瑞醫(yī)藥蒙受了一定損失。

實際上，這一切早有端倪。2021年9月20日，萬春醫(yī)藥在ESMO會議上公布普那布林三期臨床的數(shù)據(jù)細(xì)節(jié)，當(dāng)天股價大跌33%。

剔除人種因素，該臨床數(shù)據(jù)部分細(xì)節(jié)值得商榷。

首先，普那布林入組患者不標(biāo)準(zhǔn)。

2L/3L NSCLC患者，意味著在接受一線治療失敗后，再使用二線三線治療方法的患者。2017年ASCO更新指南后，將PD-1抑制劑作為化療后進(jìn)展患者的一線和二線治療。

而在普那布林的Ⅲ期臨床試驗中，僅有15%的患者接受了PD-1的治療，即僅15%的患者接受了一線或二線治療。因此，普那布林入組患者并不能代表當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)下的2L/3L NSCLC患者。

其次，普那布林的臨床效果存疑。

萬春醫(yī)藥在披露普那布林在NSCLC臨床3期試驗主要終點時，并未披露藥物的風(fēng)險比(HR)。在腫瘤學(xué)隨機(jī)臨床試驗中，經(jīng)常使用HR來估計至事件發(fā)生時間終點的治療效果，如總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）。

在與FDA的電話會議上，萬春醫(yī)藥表示HR在預(yù)期范圍內(nèi)，而在第二天公司提交給SEC的文件中，HR變?yōu)榱?.82。要知道，美國臨床腫瘤學(xué)會 (ASCO)在NSCLC試驗中定義HR低于0.8的試驗才具有臨床意義。換句話說，HR為0.82意味著整體數(shù)據(jù)沒有臨床意義。

2021年12月，普那布林在美國上市申請遭到FDA拒絕。

如果說，美國上市遇阻還有可能是臨床入組的人種問題。那么，國內(nèi)申請上市失敗，則真正意味著，普那布林的臨床數(shù)據(jù)不值得信賴。

給傳統(tǒng)藥企提了個醒

當(dāng)然，勝敗乃兵家常事。創(chuàng)新藥世界更是如此。

雖然普那布林上市遭拒，對于恒瑞醫(yī)藥來說會帶來一定損失，因為首付款是已經(jīng)給出去的真金白銀。不過，這并不預(yù)示著，會對家底殷實的老大哥造成影響。畢竟，一次失利可能是偶然事件，在BD方面恒瑞醫(yī)藥也并非沒有收獲，其引進(jìn)的PI3kδ抑制劑已經(jīng)成功上市。

但即便如此，普那布林在中美上市失敗，已然給國內(nèi)藥企，尤其是傳統(tǒng)藥企提了個醒。BD的確可以走捷徑，但也并非全部都是捷徑。

藥物研發(fā)本身就是一項成本高昂、風(fēng)險高的業(yè)務(wù)。在藥物最終上市之前，誰也無法預(yù)測最終的結(jié)果，即便是BD經(jīng)驗豐富的跨國大藥廠們。這一點，實力雄厚的大藥廠賽諾菲，便是最典型的負(fù)面例子。

遭遇中年危機(jī)的賽諾菲，近幾年對新技術(shù)的布局十分積極。但好消息并不多，反倒是打擊接二連三。

去年一年，包括BTK抑制劑等多款重金引進(jìn)的產(chǎn)品，均因為臨床數(shù)據(jù)不佳而遭遇打擊，尤其花費(fèi)25億美元引進(jìn)的SAR444245，也因早期數(shù)據(jù)“低于預(yù)期”而停止臨床，需要調(diào)整劑量再開新臨床。

不只是早期產(chǎn)品容易看走眼，賽諾菲引進(jìn)PRN1008、PRN2246之時，兩款產(chǎn)品都已經(jīng)處于3期臨床階段，且前期數(shù)據(jù)也讓人看到了成功的希望，但依然沒能刮出大獎。

對于國內(nèi)藥企來說，BD經(jīng)驗更為薄弱，踩坑難以避免。關(guān)于過去幾年的反思，孫飄揚(yáng)表示，過去兩年恒瑞醫(yī)藥面臨的問題之一，是在轉(zhuǎn)型過程中操之過急，造成了一些盲目發(fā)展。

實際上，如何尋找到更具價值的藥物，并以更合適的價格并購；在完成并購后，又該如何讓買來的藥物真正發(fā)揮其價值，是每一家藥企應(yīng)該仔細(xì)思考的事情。