六種常見HER2 ADC藥物臨床研究PK

       近期國內(nèi)HER2 ADC賽道熱鬧非凡。先是2月24日，萬眾矚目的明星藥物，第一三共/阿斯利康的DS-8201（通用名：德曲妥珠單抗，商品名：Enhertu）獲得NMPA批準上市，用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者。接著3月1日，新碼生物ARX788的II/III期臨床成功，擬提交上市申請。借此機會，我們來看下幾種常見HER2 ADC藥物在成人乳腺癌患者中的療效到底如何。

       HER2 ADC作用機制

       HER2（人表皮生長因子受體2）是位于第17號染色體上的原癌基因，其編碼的HER2蛋白具有酪氨酸激酶活性。HER2通過異二聚體和酪氨酸激酶自磷酸化介導的信號轉(zhuǎn)導激活下游信號通路，基因擴增和蛋白過度表達在細胞增殖、粘附以及許多實體瘤的血管生成中起關鍵作用。此外，HER-2還可以與EGFR家族的其他成員一起構建異二聚體，并在調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖、分化、遷移等方面產(chǎn)生顯著作用

       ADC由抗體、細胞毒 性載藥和連接子三部分組成。主要機制是利用抗體的特異性靶向作用將細胞毒 性載藥遞送至目標細胞，使藥物集中到腫瘤細胞發(fā)揮抗腫瘤作用。具體來說，ADC進入體內(nèi)后，通過抗體的靶向作用選擇性結(jié)合靶細胞的抗原，形成的ADC-抗原復合物經(jīng)內(nèi)吞作用進入腫瘤細胞。接著在溶酶體的作用下，連接子裂解釋放出細胞毒 性載藥，殺滅腫瘤細胞。

       目前，全球共獲批三款HER2 ADC藥物。2013年，羅氏的T-DM1（Kadcyla，恩美曲妥珠單抗）獲FDA批準上市，用于治療晚期HER2+乳腺癌，同時也被批準用于新輔助治療后殘存病灶的早期高?；颊?。2019年，T-DXd（DS-8201，Enhertu）成為第二個獲批的新型HER2 ADC藥物，它在難治性HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示出顯著的抗腫瘤活性。2021年，榮昌生物的RC48在中國獲批上市，用于治療至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者。除此之外，進度靠前的在研HER2 ADC藥物還有ARX788、MRG002、A166等。

       T-DM1

       T-DM1，羅氏研發(fā)，其由曲妥珠單抗與美登素衍生物DM1通過硫醚連接子偶聯(lián)而成。DM1能有效抑制微管蛋白聚合，阻滯細胞有絲分裂，進而導致細胞凋亡。在III期EMILIA研究中，研究者比較了T-DM1和拉帕替尼+卡培他濱的療效。結(jié)果顯示，在991例HER2陽性晚期乳腺癌患者中，T-DM1組 VS. 拉帕替尼+卡培他濱組，中位無進展生存期（mPFS）：9.6個月vs 6.4個月，HR=0.65，P<0.001；中位總生存期（mOS）：30.9個月vs 25.1個月，HR=0.68，P<0.001?？陀^緩解率（ORR）：43.6% vs 30.8%，P<0.001。

       DS-8201

       DS-8201，采用第一三共專有的DXd ADC技術平臺，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領先ADC產(chǎn)品。其采用經(jīng)典的半胱氨酸偶聯(lián)技術，實現(xiàn)單個ADC藥物攜帶8個載藥（即藥物抗體比DAR為8）的效果，突破了傳統(tǒng)ADC藥物DAR為2-4的限制。在載藥方面，DS-8201采用強效拓撲異構酶I抑制劑DXd作為載藥，其抗腫瘤活性大約是傳統(tǒng)化療藥物的1000倍，且能夠有效避免交叉耐藥。另外，DXd具有較好的細胞膜滲透性，能夠穿透細胞膜進入臨近的腫瘤細胞，發(fā)揮強效旁觀者效應。所謂旁觀者效應，即指ADC不僅能殺死目標腫瘤細胞，還能殺死周圍的異質(zhì)性腫瘤細胞和轉(zhuǎn)移瘤細胞，達到提升療效的目的。

       DESTINY-Breast03（DB03）是一項全球性、隨機、開放標簽III期臨床試驗，旨在評估DS-8201與 T-DM1在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉醇烷類藥物治療的 HER2 陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。在DB03試驗的關鍵次要研究終點分析中，與T-DM1相比，DS-8201可降低死亡風險36%（HR=0.64；95%CI: 0.47-0.87; p=0.0037）。DS-8201和T-DM1組中位隨訪時間分別為28.4個月和26.5個月，兩個治療組的均未達到中位總生存期（DS-8201 [40.5-NE] vs T-DM1[34.0-NE]）。

       隨著隨訪時間的延長，DS-8201組mPFS為28.8個月(HR=0.33; 95% CI: 22.4-37.9)，T-DM1組mPFS僅為6.8個月 (95% CI: 5.6-8.2)；雖然兩組的中位OS均未達到，但其差異具有統(tǒng)計學顯著性（HR=0.64，95% CI 0.47-0.87）。ORR方面，DS-8201組的ORR為78.5%，其中21.1%的患者達到完全緩解（CR）；T-DM1組ORR為35%，其中僅9.5%的患者CR；DOR方面：DS-8201組為36.6個月，T-DM1為23.8個月。

       DS-8201相比T-DM1，具有PFS和OS的雙重獲益?；谠撗芯?，DS-8201打破了既往HER2陽性晚期乳腺癌的治療格局，ESMO、NCCN等權威指南均推薦DS-8201作為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的優(yōu)選方案。

       RC48

       RC48（維迪西妥單抗），由榮昌生物研發(fā)，它是一種創(chuàng)新性的HER2 ADC，由MMAE（甲基澳瑞他汀E）和HER2抗體通過纈氨酸-瓜氨酸連接子組成。抗體Disitamab靶向HER2受體的不同表位，并且與曲妥珠單抗相比，對HER2靶向具有更好的分子親和力。纈氨酸-瓜氨酸連接子具有穩(wěn)定性，只有當RC48被胞吞入溶酶體時，才能被組織蛋白酶裂解，從而釋放有效載荷殺死腫瘤細胞。毒素MMAE是一種具有抗有絲分裂作用的合成衍生物。

       國內(nèi)進行的C001 CANCER和C003 CANCER研究分別針對HER2陽性和HER2低表達晚期乳腺癌的I期和Ib期臨床研究，2021年的ASCO年會公布了這兩項研究的數(shù)據(jù)分析，試驗結(jié)果表明，RC48在HER2+和低表達患者中均能達到良好的療效，且無新的安全性問題，而2.0mg/Kg劑量組具有最 佳獲益-風險比，mPFS為6.3個月。目前公司正在進行RC48在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的Ib期和II/III期注冊臨床試驗。

       ARX788

       ARX788，由美國Biotech Ambrx公司研發(fā)，浙江醫(yī)藥旗下子公司新碼生物引進。其采用非天然氨基酸介導的定點偶聯(lián)方式，循環(huán)毒 性有顯著優(yōu)勢，3級及以上副作用發(fā)生率非常低。值得一提的是，由于HER2 ADC市場格局發(fā)生變化，2022年10月，Ambrx公司宣布暫停ARX788的研發(fā)工作，但是新碼生物并沒有終止研發(fā)。

       今年3月1日，浙江醫(yī)藥發(fā)布公告，ARX788治療HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II/III期臨床期中分析達到界值，可提前終止研究。數(shù)據(jù)顯示，ARX788可以顯著延長PFS（對照組為拉帕替尼+卡培他濱），并具有顯著的統(tǒng)計學差異。新碼生物擬申請?zhí)崆敖K止研究并向CDE遞交上市申請。

       去年12月，Ambrx曾公布了ARX788的II期臨床試驗ACE-Breast-03

       數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，在7例可評估療效的晚期乳腺癌患者中，5例達到PR，腫瘤縮小均超過60%。值得一提的是，這7例患者之前均接受過T-DM1治療。

       在此次公布的II/III期臨床分析中，初步臨床數(shù)據(jù)顯示，針對12個月內(nèi)使用DS-8201耐藥的患者，ARX788有效率約為25%。對此Ambrx公司的CEO認為，ARX788或可成為DS-8201耐藥患者的首選。

       MRG002

       MRG002，由美雅珂公司開發(fā)，其經(jīng)由糖修飾曲妥珠單抗通過可酶切vc連接子與MMAE偶聯(lián)而成，高親和力的曲妥珠單抗可與腫瘤細胞表面HER2抗原特異性結(jié)合，內(nèi)化并釋放細胞毒有效載荷MMAE，有效抑制微管蛋白聚合，從而干擾有絲分裂，發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用。MRG002創(chuàng)新的經(jīng)修飾曲妥珠單抗在Fc區(qū)具有選擇性的較高巖藻糖基化水平，導致Fc與效應免疫細胞結(jié)合減少，盡可能避免了MRG002對免疫細胞的潛在殺傷作用，保護了患者的免疫功能。從機制而言，MRG002對HER2低表達人群具有先天優(yōu)勢。

       在MRG002治療HER2低表達晚期乳腺癌的多中心II期研究中，結(jié)果顯示，在18例既往接受過標準一線治療失敗的HER2低表達乳腺癌患者中，5例首次療效評估已達到PR。在對多線治療后HER2陽性乳腺癌患者的臨床研究顯示，55例既往中位治療5線HER2陽性乳腺癌患者中，ORR達到55%，常見不良反應為中性粒細胞降低。

       A166

       A166，由科倫博泰研發(fā)，其采用曲妥珠單抗趨同的氨基酸序列單抗，DAR=2。在2022年ASCO年會上，A166用于經(jīng)過多線治療的HER2陽性乳腺癌患者的I期劑量擴展研究更新數(shù)據(jù)公布：4.8mg/kg組ORR達73.9%，mPFS達12.3個月。目前，A166正在開展多項臨床試驗，包括一項治療HER2陽性乳腺癌患者的多中心II期臨床試驗。

       HER2 ADC藥物設計特點（來源：公開資料）

       綜合以上分析，我們可以看到，DS-8201療效優(yōu)異，在幾種常見HER2 ADC中，療效遙遙領先，已取代T-DM1成為二線治療新標準。不過，它也存在著不可忽視的安全性風險，由于在多個適應癥中會引發(fā)間質(zhì)性肺炎，被FDA列入了黑框警告，這或許會成為后來者突圍的機會。ARX788在當前的臨床試驗中表現(xiàn)出了巨大潛力，可能成為DS-8201耐藥患者的首選，未來或能與DS-8201序貫治療。其他在研HER2 ADC產(chǎn)品在乳腺癌治療領域仍處于早期階段，具體療效如何，尚需時間觀察。

       作為經(jīng)典的抗腫瘤靶點，HER2由于特異性高表達于腫瘤組織而正常組織表達較少，而且HER2可以高效介導ADC藥物的內(nèi)吞作用，因此成為ADC藥物開發(fā)的理想靶點，目前有多款HER2 ADC藥物處于臨床階段。如今DS-8201已在國內(nèi)獲批上市，一眾國產(chǎn)HER2 ADC藥物若想在未來的HER2 ADC市場中分一杯羹，唯有在ADC的各個結(jié)構中做出自己的創(chuàng)新。

       參考：

       1.Boku N. HER2-positive gastric cancer. Gastric Cancer. 2014 Jan;17(1):1-12.

       2.Birrer MJ, Moore KN, Betella I, et al. Antibody-Drug Conjugate-Based Therapeutics: State of the Science. J Natl Cancer Inst. 2019 Jun 1;111(6):538-549.

       3.Fan Shi, etc. Disitamab vedotin: a novel antibody-drug conjugates for cancer therapy, DRUG DELIVERY, 2022, VOL. 29, NO. 1, 1335–1344.