上海醫(yī)藥與康方藥業(yè)簽訂新藥聯(lián)用開發(fā)合作協(xié)議

       重要內(nèi)容提示:

       • 交易概述：上海醫(yī)藥與康方藥業(yè)簽訂《新藥聯(lián)用開發(fā)合作協(xié)議》，約定雙方在中國地區(qū)（包括中國大陸、香港、澳門）以聯(lián)合用藥的合作方式共同進(jìn)行SPH4336片與開坦尼^®組合療法在高分化脂肪肉瘤（WDLS）/去分化脂肪肉瘤（DDLS）等腫瘤適應(yīng)癥上的開發(fā)，推進(jìn)組合產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)；并基于協(xié)議的約定對包括組合產(chǎn)品的IND或CTA申請、臨床Ⅰb/Ⅱa期臨床試驗(yàn)，以及后續(xù)雙方可能進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行合作。

       • 風(fēng)險(xiǎn)提示：

       1、新藥研發(fā)是項(xiàng)長期工作，需要經(jīng)過臨床前研究、臨床試驗(yàn)、注冊等諸多環(huán)節(jié)，具有不確定性。截至本公告日，組合產(chǎn)品尚處于臨床前設(shè)計(jì)階段，能否進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段、相關(guān)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)?zāi)芊裢瓿梢约澳芊瘾@得上市批準(zhǔn)，均存在不確定性。

       2、組合產(chǎn)品上市后的銷售情況受包括市場環(huán)境、行業(yè)發(fā)展、供應(yīng)鏈等在內(nèi)的諸多因素影響，亦存在不確定性。

       近日，上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司（以下簡稱“公司”、“本公司”或“上海醫(yī)藥”）與康方藥業(yè)有限公司（以下簡稱“康方藥業(yè)”）簽訂了《新藥聯(lián)用開發(fā)合作協(xié)議》。雙方同意以聯(lián)合用藥的合作方式共同進(jìn)行 SPH4336 片與開坦尼®組合療法在高分化脂肪肉瘤（WDLS）/去分化脂肪肉瘤（DDLS）等腫瘤適應(yīng)癥上的開發(fā)，推進(jìn)組合產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)；并基于本協(xié)議的約定對包括組合產(chǎn)品的IND(Investigational New Drug)或 CTA(clinical trial application)申請、臨床Ⅰb/Ⅱa 期臨床試驗(yàn)，以及后續(xù)雙方可能進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行合作。

       SPH4336 片是上海醫(yī)藥自主開發(fā)的口服小分子抑制劑，對 CDK4/6 靶點(diǎn)具有較高的選擇性，廣譜抗 Rb 陽性腫瘤活性。同時(shí)在臨床病人來源的脂肪肉瘤 PDX的裸小鼠皮下移植瘤模型上，SPH4336 顯示出顯著的抗腫瘤作用。因此預(yù)估SPH4336 片治療脂肪肉瘤有一定潛力。目前，SPH4336 片針對局部晚期或轉(zhuǎn)移性脂肪肉瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，并已與臨床 CRO 簽署正式協(xié)議。在國內(nèi)，SPH4336 片已完成針對晚期實(shí)體瘤的 I 期臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)顯示其具有良好的藥效、較高的安全性和優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，即將進(jìn)入中國Ⅰb/Ⅱa 期脂肪肉瘤臨床研發(fā)。

       開坦尼®（卡度尼利單抗注射液）是康方生物自主研發(fā)的全球首 創(chuàng) PD1/CTLA-4 雙特異性腫瘤免疫治療藥物。相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)顯示，開坦尼®與 PD1 單抗聯(lián)合 CTLA-4 單抗的聯(lián)合療法相比，毒 性顯著降低，具有明顯的安全性和療效優(yōu)勢。開坦尼®于 2022 年 6 月 29 日獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，用于既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療，并已被《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）宮頸癌診療指南（2022）》作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌二級免疫治療首位推薦方案。

       脂肪肉瘤屬于軟組織肉瘤，WDLS/DDLS 是最常見的脂肪肉瘤類型，該亞型 90%以上存在 CDK4 擴(kuò)增，這使得 CDK4/6 抑制劑成為靶向治療選擇之一，且 WDLS/DDLS對化療和放療敏感性較低，目前仍有巨大的未滿足臨床需求。近年來免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在軟組織肉瘤中開展了多項(xiàng)臨床研究，但在 WDLS/DDLS 亞型中的療效仍存在較大的提升空間。SPH4336 聯(lián)合卡度尼利單抗有望取得更優(yōu)的抗腫瘤效果，具有進(jìn)一步開發(fā)的價(jià)值。

       一、協(xié)議簽訂的基本情況

       （一）交易對方的基本情況

       康方藥業(yè)有限公司

       法定代表人：XIA YU

       類型：有限責(zé)任公司（外商投資企業(yè)與內(nèi)資合資）

       統(tǒng)一社會信用代碼：91440101MA59RLWX21

       注冊資本：20,000萬人民幣

       成立日期：2017年8月10日

       注冊地址：廣州市黃埔區(qū)康耀南路158號

       經(jīng)營范圍：醫(yī)學(xué)研究和試驗(yàn)發(fā)展;細(xì)胞技術(shù)研發(fā)和應(yīng)用；技術(shù)服務(wù)、技術(shù)開發(fā)、技術(shù)咨詢、技術(shù)交流、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)推廣；化工產(chǎn)品銷售（不含許可類化工產(chǎn)品）；藥品生產(chǎn)；藥品批發(fā)；藥品進(jìn)出口；貨物進(jìn)出口；技術(shù)進(jìn)出口

       主要股東：中山康方生物醫(yī)藥有限公司（持股95%）

       關(guān)聯(lián)關(guān)系說明：公司與交易對方不存在關(guān)聯(lián)關(guān)系。

       康方藥業(yè)、中山康方生物醫(yī)藥有限公司均系康方生物科技（開曼）有限公司（即“康方生物”）控股子公司，康方生物（聯(lián)交所股票代碼：9926.HK）是一家致力于研究、開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化全球病人可負(fù)擔(dān)的創(chuàng)新抗體新藥的生物制藥公司。康方生物目前擁有 30 個(gè)以上用于治療腫瘤、自身免疫、炎癥、代謝疾病等重大疾病的創(chuàng)新候選藥物，其中 17 個(gè)新藥進(jìn)入臨床研究，15 項(xiàng)關(guān)鍵/III 期臨床試驗(yàn)正在開展，3 個(gè)新藥實(shí)現(xiàn)商業(yè)化銷售（含 1 個(gè)對外授權(quán)）。

       開坦尼®是康方生物自主研發(fā)的藥物，康方藥業(yè)僅作為本次交易的指定簽約方，康方生物主要財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)如下：

       單位：千元 幣種：人民幣

       財(cái)務(wù)指標(biāo) 2022年半年度 2021年年度

       總資產(chǎn) 4,982,181 4,805,789

       凈資產(chǎn) 2,663,134 3,280,266

       營業(yè)收入 163,135 225,626

       凈利潤 -691,884 -1,258,126

       履約能力分析：經(jīng)查詢，康方藥業(yè)及康方生物不屬于失信被執(zhí)行人，具備良

       好的資信及履約能力。

       （二）審議程序

       本次簽訂協(xié)議事項(xiàng)不構(gòu)成《上海證券交易所股票上市規(guī)則》規(guī)定的關(guān)聯(lián)交易，亦不構(gòu)成《上市公司重大資產(chǎn)重組管理辦法》規(guī)定的重大資產(chǎn)重組，無需提交董事會和股東大會審議。

       二、協(xié)議的主要內(nèi)容

       （一）組合產(chǎn)品、合作區(qū)域及合作內(nèi)容

       上海醫(yī)藥與康方藥業(yè)將開發(fā) SPH4336 片和開坦尼®聯(lián)合治療高分化脂肪肉瘤（WDLS）/去分化脂肪肉瘤（DDLS）等腫瘤領(lǐng)域適應(yīng)癥,該組合產(chǎn)品聯(lián)用探索的合作區(qū)域?yàn)橹袊貐^(qū)（包括中國大陸、香港、澳門），合作內(nèi)容為該組合產(chǎn)品的臨床前及臨床 I 期和 II 期開發(fā)。

       （二）合作階段

       “合作第一階段”為自本協(xié)議生效之日起至組合產(chǎn)品完成并出具臨床 II 期完整臨床試驗(yàn)終稿臨床研究報(bào)告（CSR）之時(shí)。“合作第二階段”為自啟動(dòng) III 期臨床試驗(yàn)或注冊臨床試驗(yàn)之日開始，至組合產(chǎn)品取得首 個(gè)上市許可之日起計(jì) 10年期滿終止。若雙方后續(xù)簽署針對第二階段的聯(lián)合用藥的合作協(xié)議，以該合作協(xié)議中對“合作第二階段”的定義為準(zhǔn)。

       根據(jù)協(xié)議第一階段完成并得到的臨床結(jié)果，雙方應(yīng)就是否需要開展第二階段的臨床研究和注冊工作進(jìn)行商討，且若雙方均認(rèn)可第二階段 III 期臨床聯(lián)用探索的必要性，雙方應(yīng)另行商討和簽訂第二階段的聯(lián)用開發(fā)協(xié)議對第二階段權(quán)責(zé)義務(wù)進(jìn)行約定。

       （三）權(quán)利和義務(wù)

       雙方約定由上海醫(yī)藥作為主導(dǎo)，進(jìn)行相關(guān)的臨床前研究、臨床試驗(yàn)申請、臨床研究、以及監(jiān)管核查等環(huán)節(jié)。雙方合作進(jìn)行 SPH4336 片與開坦尼®組合產(chǎn)品開發(fā)過程中，SPH4336 片臨床用藥由上海醫(yī)藥免費(fèi)提供，開坦尼®臨床用藥由康方藥業(yè)免費(fèi)提供；雙方約定在臨床研發(fā)過程中，在藥物警戒領(lǐng)域進(jìn)行機(jī)制化的配合和管理。

       上海醫(yī)藥將作為申報(bào)方向國家藥品審評中心（CDE）提交 IND 或 CTA 申請；康方藥業(yè)將免費(fèi)向上海醫(yī)藥及時(shí)提供該類注冊所必須的授權(quán)文件、證明文件、最新版的臨床研究者手冊、產(chǎn)品相關(guān)文件以及注冊時(shí)所需的其他資料和文件等。雙方將共同參與 CDE 召開的任何面對面注冊會議或分享 CDE 關(guān)于聯(lián)合臨床試驗(yàn)的觀點(diǎn)、審評意見等。

       除另行約定，合作第一階段的開發(fā)工作應(yīng)由上海醫(yī)藥主導(dǎo)執(zhí)行，該階段的所有研發(fā)費(fèi)用以及臨床試驗(yàn)注冊費(fèi)用，均由上海醫(yī)藥承擔(dān)。除按照本協(xié)議約定為聯(lián)合臨床試驗(yàn)免費(fèi)提供開坦尼®臨床用藥，康方藥業(yè)無需承擔(dān)合作第一階段的研發(fā)費(fèi)用。

       （四）知識產(chǎn)權(quán)

       任何在合作期限內(nèi)產(chǎn)生的在合作領(lǐng)域內(nèi)的與 SPH4336 片和開坦尼®聯(lián)合應(yīng)用相關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)（“聯(lián)合知識產(chǎn)權(quán)”）以及雙方在合作期間形成的新的其它知識產(chǎn)權(quán)將由上海醫(yī)藥所有，該等知識產(chǎn)權(quán)由上海醫(yī)藥授權(quán)給康方藥業(yè)及其關(guān)聯(lián)方按約定使用。上海醫(yī)藥將承擔(dān)該類知識產(chǎn)權(quán)的申請、答辯、授權(quán)、專利維護(hù)等所產(chǎn)生的全部費(fèi)用。

       上海醫(yī)藥授權(quán)給康方藥業(yè)及其關(guān)聯(lián)方基于 SPH4336 片和開坦尼®聯(lián)合應(yīng)用所產(chǎn)生的知識產(chǎn)權(quán)，該類授權(quán)是限于在合作區(qū)域內(nèi)排他性的、無授權(quán)費(fèi)的、不可轉(zhuǎn)讓、不可撤銷和不可再授權(quán)的授權(quán)。

       （六） 違約責(zé)任

       依照本協(xié)議或者本協(xié)議適用法律法規(guī)的規(guī)定，違約方須賠償受損失方的直接損失。

       （七） 管轄法律和爭議解決

       本協(xié)議適用中華人民共和國法律，且應(yīng)根據(jù)該等法律解釋。

       在本協(xié)議履行過程中發(fā)生的爭議由雙方基于誠實(shí)信用的原則友好協(xié)商解決，協(xié)商不成的，雙方應(yīng)向被起訴方所在地有管轄權(quán)的人民法院提起訴訟解決。

       三、對公司的影響

       本次合作有利于豐富本公司腫瘤治療領(lǐng)域的產(chǎn)品管線，并增強(qiáng)本集團(tuán)在腫瘤領(lǐng)域的綜合市場競爭力。

       合作協(xié)議的簽訂及執(zhí)行屬公司日常經(jīng)營行為，不會對公司業(yè)務(wù)的獨(dú)立性造成影響，公司主要業(yè)務(wù)不會因此類交易而對協(xié)議對方形成依賴。

       四、風(fēng)險(xiǎn)提示

       根據(jù)國內(nèi)外新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，新藥研發(fā)是項(xiàng)長期工作，需要經(jīng)過臨床前研究、臨床試驗(yàn)、注冊等諸多環(huán)節(jié)，具有不確定性。截至本公告日，組合產(chǎn)品尚處于臨床前設(shè)計(jì)階段，能否進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段、相關(guān)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)?zāi)芊裢瓿梢约澳芊瘾@得上市批準(zhǔn)，均存在不確定性。

       組合產(chǎn)品上市后的銷售情況受包括市場環(huán)境、行業(yè)發(fā)展、供應(yīng)鏈等在內(nèi)的諸多因素影響，亦存在不確定性。