HER2-ADC賽道數(shù)十家企業(yè)同臺(tái)競(jìng)技，ARX788能否沖出重圍？

       作為男性，世界公認(rèn)患病率最高的當(dāng)屬肺癌，而作為女性，與肺癌并列“最富錢景”的疾病則應(yīng)當(dāng)是乳腺癌，全球范圍內(nèi)超200億美元的市場(chǎng)規(guī)模，也成為了無數(shù)藥企的必爭(zhēng)之地。

       而另一方面，近年來全球ADC藥物在研管線靶點(diǎn)雖呈現(xiàn)出多樣化發(fā)展的趨勢(shì)，但目前主要集中在HER2靶點(diǎn)，比例高達(dá)38.4%，遠(yuǎn)超其他ADC靶點(diǎn)藥物，且適應(yīng)癥95%在腫瘤領(lǐng)域，包括乳腺癌，胃癌等。

       當(dāng)乳腺癌遇上HER2-ADC賽道，又將爆發(fā)出怎樣的增量市場(chǎng)？

       十年征途，劍在弦上

       近日，國(guó)內(nèi)HER2 ADC賽道再傳喜訊。浙江醫(yī)藥宣布，其旗下新碼生物的 HER2 ADC 藥物ARX788 用于治療 HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)、開放、對(duì)照、II/III 期多中心臨床研究期中分析已達(dá)到預(yù)設(shè)的有效性標(biāo)準(zhǔn)，浙江醫(yī)藥已經(jīng)向 CDE 提交溝通申請(qǐng)，申請(qǐng)?zhí)崆敖K止研究并遞交新藥上市申請(qǐng)。

       ARX788為新一代采用非天然氨基酸技術(shù)實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)的HER2-ADC藥物，用于治療HER2陽性晚期乳腺癌和胃癌等。

       ARX788研發(fā)歷程

       圖片來源：新碼生物官網(wǎng)

       2013年浙江醫(yī)藥與ARX788的原研企業(yè)Ambrx達(dá)成合作，獲取其大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，后將其讓給子公司新碼生物，之后，ARX788在新碼生物手里開始長(zhǎng)達(dá)十年的研發(fā)征程。

       2015年6月，新碼生物完成ARX788的三批中試和臨床前研究。

       2016年ARX788在澳洲完成首例患者給藥。

       2017年啟動(dòng)單藥治療HER2陽性晚期乳腺癌的I期臨床研究，該臨床研究已達(dá)到研究終點(diǎn)，部分受試者還在持續(xù)接受后續(xù)治療。

       2019年啟動(dòng)單藥治療HER2陽性晚期轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管連接部腺癌患者的I期臨床研究，該臨床研究在包括中山大學(xué)腫瘤防治中心等在內(nèi)的5家研究中心同時(shí)開展，目前該試驗(yàn)已順利完成。

       2020年進(jìn)入乳腺癌II/III期臨床研究，該臨床研究正在包括復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院等在內(nèi)的86家研究中心同時(shí)開展，國(guó)內(nèi)入組440人，適應(yīng)癥為：HER2陽性晚期乳腺癌二線治療。

       2021年進(jìn)入胃癌II/III期臨床研究，該臨床研究正在包括中山大學(xué)腫瘤防治中心等在內(nèi)的104家研究中心同時(shí)開展，被納入突破性治療品種。

       在2022年12月，新碼生物公示臨床階段產(chǎn)品ARX788的HER2陽性晚期乳腺癌 II期研究結(jié)果。結(jié)果顯示客觀緩解率ORR為71.4%（5/7），確認(rèn)的ORR為57.1%（4/7），疾病控制率DCR為100%，中位ARX788治療時(shí)間為7.2個(gè)月。

       這就表明ARX788在接受過T-DM1治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者中表現(xiàn)出優(yōu)秀的抗腫瘤活性，此前針對(duì)HER2陽性實(shí)體瘤患者的I期臨床研究也表明，針對(duì)既往接受過 T-DM1 和 DS-8201 治療失敗的患者，ARX788 仍能帶來臨床緩解。此外ARX788安全性方面也是可控的，沒有報(bào)告與藥品有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，沒有報(bào)告肺炎/間質(zhì)性肺部疾病。

       亮眼的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也為其提前終止研究并遞交新藥上市申請(qǐng)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，如果進(jìn)展順利，ARX788將成為首 款國(guó)產(chǎn)乳腺癌HER2 ADC藥物。

       然而，就在去年，ARX788卻險(xiǎn)些慘遭“拋棄”。

       2022年10月基于對(duì)管線策略的重新審視，ARX788 的原研公司Ambrx由于過戰(zhàn)略重組和業(yè)務(wù)更新，終止了這一項(xiàng)目的海外開發(fā)，全球范圍內(nèi)只保留中國(guó)區(qū)的開發(fā)，一時(shí)ARX788成了Ambrx的“棄兒”。

       還好值得慶幸的是，新碼生物在此情況下并沒有放棄，在Ambrx按下暫停鍵的5個(gè)月后，ARX788很為新碼生物爭(zhēng)氣，即將成功撞線為其十年征途畫上圓滿句號(hào)。

       前有猛虎，后有追兵

       就在浙江醫(yī)藥向CDE提交提前終止ARX788研究并遞交新藥上市申請(qǐng)的前幾天，NMPA官網(wǎng)最新公示，阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的注射用Enhertu（DS-8201）已正式在中國(guó)獲批上市，獲批適應(yīng)癥是適用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者，這對(duì)于中國(guó)乳腺癌患者來說，著實(shí)是一個(gè)重磅喜訊。

       至此，國(guó)內(nèi)上市的有三款靶向HER2 ADC藥物，分別是羅氏的Kadcyla（TDM-1）、第一三共的Enhertu（DS-8201）、榮昌生物的維迪西妥單抗（RC48），其中Kadcyla和Enhertu的獲批適應(yīng)癥涵蓋乳腺癌，而RC48的獲批適應(yīng)癥是用于治療至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，并非乳腺癌。所以，顯而易見，目前在國(guó)內(nèi)乳腺癌HER2 ADC賽道盡是外研藥的天下。

       在DS-8201獲批上市前，國(guó)內(nèi)大部分藥企對(duì)標(biāo)的都是第二代ADC藥物羅氏的T-DM1，做me too或me better產(chǎn)品。目前在乳腺癌治療領(lǐng)域，根據(jù)全球乳腺癌用藥銷售情況來看，作為全球首 款被批準(zhǔn)用于實(shí)體瘤的ADC藥物，T-DM1的銷售額仍占半壁江山，暫時(shí)依舊是“霸主”地位。但第三代ADC藥物DS-8201的強(qiáng)勢(shì)發(fā)展，已經(jīng)把第二代ADC藥物拍倒在了沙灘上，至少數(shù)據(jù)上顯示，近年來T-DM1銷售額增長(zhǎng)緩慢，甚至出現(xiàn)下滑。

       而從目前的市場(chǎng)反饋來看，DS-8201可謂下山猛虎，甚至堪稱HER2 ADC的天花板。目前DS-8201獲批的適應(yīng)癥已有HER2陽性乳腺癌二、三線治療以及HER2低表達(dá)乳腺癌的治療，尤其是其在HER2低表達(dá)乳腺癌中的應(yīng)用，使DS-8201成為第一款用于HER2低表達(dá)乳腺癌的療法，這一點(diǎn)上相當(dāng)于重新定義了乳腺癌亞型的分類標(biāo)準(zhǔn)及治療方式，具有劃時(shí)代意義。

       同時(shí)，除了乳腺癌，DS-8201在治療表達(dá)HER2的胃癌、不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌等其它癌癥類型中也表現(xiàn)出良好的療效。根據(jù)第一三共的2022財(cái)報(bào)，該藥2022年銷售額為約合12.38億美元，同比上漲超190%（2021年約合4.26億美元），增長(zhǎng)顯著。

       而回到ARX788上，DS-8201的早一步登錄中國(guó)市場(chǎng)，一定程度上對(duì)ARX788的上市后銷售份額或?qū)a(chǎn)生不利影響。同時(shí)，更不容樂觀的是，僅國(guó)內(nèi)領(lǐng)域也有多款乳腺癌HER2 ADC已經(jīng)處在臨床III期，根據(jù)浦銀國(guó)際研究院披露的資料，目前處于臨床試驗(yàn)階段的國(guó)產(chǎn)乳腺癌HER2 ADC管線達(dá)15條，其中5條管線處于 III 期臨床（榮昌生物的RC48、恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1811、復(fù)興醫(yī)藥的FS-1502 等），另8條管線處于II期臨床，賽道競(jìng)爭(zhēng)趨于白熱化。

       國(guó)內(nèi)主要治療乳腺癌的HER2 ADC競(jìng)爭(zhēng)格局

       圖片來源：浦銀國(guó)際

       僅從表面上來看，似乎已經(jīng)有了當(dāng)初PD-1的市場(chǎng)局面，雖ARX-788能在眾多競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手中“脫穎而出”確是其優(yōu)勢(shì)所在，也是國(guó)內(nèi)最可能斬獲首 個(gè)收獲期的國(guó)產(chǎn)乳腺癌HER2 ADC藥物，但面臨的“前后猛虎，后有追兵”的擁擠賽道，勢(shì)必不輕松。

       好在再強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，也會(huì)有弱點(diǎn)。DS-8201的有效載荷DXd在療效出眾的同時(shí)，也在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出喜樹堿類藥物的胃腸道毒 性特征。除此之外，近期發(fā)表于ESMO Open的一項(xiàng)研究再次示警：盡管DS-8201帶來了可觀的生存獲益，但會(huì)引起間質(zhì)性肺?。↖LD）或肺炎重大不良事件。

       因此，就算是DS-8201或許并非無懈可擊，這也給ARX788的未來發(fā)展留下很大的遐想空間。另外，此前ARX788 針對(duì)HER2陽性實(shí)體瘤患者的I期臨床研究也表明，針對(duì)既往接受過 T-DM1 和 DS-8201 治療失敗的患者，ARX788仍能帶來臨床緩解。相信ARX788在保證療效的同時(shí)盡可能提升安全性，超越DS-8201也是有可能的。

       結(jié) 語

       是騾子是馬得拿出來遛遛，只有在臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐中見真章。ARX788顯而易見在HER2 ADC賽道捷足先登，即將帶領(lǐng)國(guó)產(chǎn)HER2 ADC藥物開啟新時(shí)代。

       ARX788這個(gè)曾經(jīng)的“棄兒”，或?qū)⒊蔀閲?guó)內(nèi)乳腺癌HER2 ADC領(lǐng)域未來的“寵兒”，在中國(guó)這塊新藥沃土開花結(jié)果，讓我們拭目以待。

       參考資料：

       1.新碼生物官網(wǎng)

       2.《終于等到你！乳腺癌ADC藥物DS-8201首次在中國(guó)獲批》乳腺癌互助圈，2023年2月25日

       3.《HER2 ADC 競(jìng)爭(zhēng)加劇，安全性和定價(jià)或是維迪西妥關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)》浦銀國(guó)際研究院，2023年2月27日

       4.《DS-8201“猛虎在前”，HER2 ADC賽道正愈發(fā)激烈？榮昌、樂普、恒瑞、科倫爭(zhēng)相突圍》美柏醫(yī)健，2022年12月27日