和黃醫(yī)藥2022業(yè)績(jī)公布，看“替尼三劍客”如何出圈？

       日前，和黃醫(yī)藥發(fā)布2022年業(yè)績(jī)報(bào)告，全年?duì)I收4.264億美元（約合28.66億元人民幣），同比增長(zhǎng)20%；研發(fā)投入3.87億美元，同比增長(zhǎng)29%；2022年和黃醫(yī)藥凈虧損3.6億美元，同比增加116%。

       和黃醫(yī)藥腫瘤免疫業(yè)務(wù)綜合收入1.638億美元，同比增長(zhǎng)37%，這主要得益于“替尼三劍客”——呋喹替尼（商品名：愛(ài)優(yōu)特）、索凡替尼（商品名：蘇泰達(dá)）和賽沃替尼（商品名：沃瑞沙）三款藥物銷(xiāo)售額的增加。

       呋喹替尼

       銷(xiāo)售收入9350萬(wàn)美元

       同比增長(zhǎng)32%

       呋喹替尼是一款高選擇性、強(qiáng)效的血管 內(nèi)皮生長(zhǎng) 因子受體（VE GFR）-1、-2、-3抑制劑，2018年在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于復(fù)發(fā)難治性結(jié)直腸癌的三線治療，2020年1月起被納入中國(guó)國(guó)家醫(yī)保藥品目錄。

       2022年，呋喹替尼銷(xiāo)售額為9350萬(wàn)美元，同比增長(zhǎng)32%（2021年銷(xiāo)售額為7100萬(wàn)美元）。

       出?？善?，市場(chǎng)潛力大

       去年12月，呋喹替尼已開(kāi)始向FDA提交新藥上市申請(qǐng)，用于難治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。其中名為FRESCO-2的III期臨床研究支持該上市申請(qǐng)。FRESCO-2研究是一項(xiàng)在美國(guó)、歐洲、日本以及澳大利亞開(kāi)展的全球多中心臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估呋喹替尼用于難治性晚期結(jié)直腸癌患者后線治療的療效與安全性。

       研究共招募691例復(fù)發(fā)難治性結(jié)直腸癌患者，之前均接受過(guò)奧沙利鉑、伊立替康、抗VE GF抗體或抗EGFR抗體等的治療。結(jié)果顯示，461例接受呋喹替尼治療組患者的中位總生存期（mOS）為7.4個(gè)月，230例安慰劑組患者的mOS為4.8個(gè)月（95% CI 0.55–0.80；p<0.001)。呋喹替尼治療組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為3.7個(gè)月，安慰劑組則為1.8個(gè)月（95% CI 0.27–0.39；p<0.001）。呋喹替尼組疾病控制率（DCR）為 55.5%，而安慰劑組為16.1%。呋喹替尼組的安全性特征與既往研究觀察到的一致。

       結(jié)直腸癌作為全球第三大常見(jiàn)癌癥，2020年全球估計(jì)超91萬(wàn)例患者死亡。在美國(guó)，2022年新增約15.1萬(wàn)例新發(fā)患者以及5.3萬(wàn)例死亡。因此呋喹替尼一旦在海外獲批，市場(chǎng)潛力巨大。

       在License-out方面，今年1月份，和黃醫(yī)藥與武田制藥達(dá)成協(xié)議，武田制藥將獲得除中國(guó)以外全球范圍內(nèi)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)呋喹替尼的權(quán)利。作為回報(bào)，和黃醫(yī)藥將獲得總額高達(dá)11.3億美元的付款，其中包括協(xié)議完成時(shí)4億美元的首付款等。

       在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)方面，瑞戈非尼是呋喹替尼最直接的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。瑞戈非尼是由拜耳研發(fā)的一種口服多激酶抑制劑，其通過(guò)抑制多種蛋白質(zhì)激酶，進(jìn)而阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)。2012年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)瑞戈非尼上市，用于難治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。該適應(yīng)癥目前已于歐洲、日本和中國(guó)獲批。瑞戈非尼自2017年在中國(guó)上市以來(lái)，就迸發(fā)出強(qiáng)勁的潛能，放量迅速，去年上半年銷(xiāo)售額已達(dá)5.2億元。

       不過(guò)，呋喹替尼是瑞戈非尼的me-better，未來(lái)有望取代瑞戈非尼的地位。這是因?yàn)閂E GFR抑制劑在抑制腫瘤的血管生成中起到至關(guān)重要的作用，呋喹替尼的獨(dú)特設(shè)計(jì)使其激酶選擇性更高，以達(dá)到更低的脫靶毒 性、更高的耐受性及對(duì)靶點(diǎn)更穩(wěn)定的覆蓋等，從而使呋喹替尼較瑞戈非尼具有更好的有效性和安全性。

       在適應(yīng)癥拓展方面，和黃醫(yī)藥開(kāi)展了FRUTIGA研究，旨在評(píng)估呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇治療二線晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的療效和安全性，為呋喹替尼拓展適應(yīng)癥奠定基礎(chǔ)。

       賽沃替尼

       銷(xiāo)售收入4120萬(wàn)美元

       同比增長(zhǎng)159%

       賽沃替尼是和黃醫(yī)藥自主研發(fā)的一款MET抑制劑，于2021年6月獲NMPA批準(zhǔn)用于治療MET14號(hào)外顯子跳躍突變（METex14 SA）的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

       其獲批是基于一項(xiàng)II期研究結(jié)果，研究共納入70例METex14 SA非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）為49.2%，DCR為93.4%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá)到9.6個(gè)月。安全性方面，肺癌患者對(duì)賽沃替尼的耐受性良好，未觀察到間質(zhì)性肺病的發(fā)生。

       值得注意的是，METex14 SA作為原發(fā)性驅(qū)動(dòng)基因，其發(fā)生率占了2%-3%，雖然是“小眾”基因，但是基于肺癌發(fā)病人群的龐大基數(shù)，其市場(chǎng)空間不容小覷。

       2022年，賽沃替尼銷(xiāo)售額為4120萬(wàn)美元，同比增長(zhǎng)159%（2021年銷(xiāo)售額為1590萬(wàn)美元）。2023年3月1日起，賽沃替尼正式納入國(guó)家醫(yī)保目錄，未來(lái)將迅速放量。

       另外，MET靶點(diǎn)不僅是NSCLC的原發(fā)性驅(qū)動(dòng)基因，其也參與其他類(lèi)型腫瘤的發(fā)生發(fā)展，是個(gè)廣譜致癌基因。賽沃替尼的獲批上市，今后也將為肺癌和其他腫瘤患者帶來(lái)更多潛在治療希望。

       索凡替尼

       銷(xiāo)售收入3230萬(wàn)美元

       同比增長(zhǎng)178%

       索凡替尼是一種靶向VE GFR 、FGFR及CSF-1R的新型口服小分子抑制劑，其一方面通過(guò)抑制VE GFR1/2/3和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR1）來(lái)抑制腫瘤新生血管生成；另一方面通過(guò)抑制集落刺激因子-1受體（CSF-1R），減少M(fèi)2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而發(fā)揮抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)的雙重活性。

       索凡替尼于2021年1月在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于晚期非胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療；2021年6月，第2項(xiàng)適應(yīng)癥獲批，用于晚期胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療。神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）是一類(lèi)起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，按照病灶來(lái)源一般分為胰 腺NET（約占10%）和非胰 腺NET（90%）。據(jù)估算，國(guó)內(nèi)大約有30萬(wàn)名NET患者。

       2022年1月，索凡替尼被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，銷(xiāo)售額因此大漲。2022年其銷(xiāo)售額為3230萬(wàn)美元，同比增長(zhǎng)178%（2021年銷(xiāo)售額為1160萬(wàn)美元）。

       值得一提的事，NET的治療手段十分匱乏。從市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)來(lái)看，目前索凡替尼在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上的唯一競(jìng)品為輝瑞的舒尼替尼。2009年舒尼替尼獲FDA批準(zhǔn)上市，2017年進(jìn)入中國(guó)后，2018年被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售開(kāi)始迅速放量。而索凡替尼得益于其獨(dú)特的作用機(jī)制，有潛力成為舒尼替尼的me-better。

       在名為SANET-ep的III期臨床試驗(yàn)中，198例非胰 腺NET患者被隨機(jī)分至索凡替尼組（n=129）和安慰劑組（n=69），結(jié)果顯示，索凡替尼組患者的中位PFS為9.2個(gè)月，安慰劑組患者的中位PFS為3.8個(gè)月。此外，索凡替尼降低非胰 腺NET患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)67%，且具有可接受的安全性特征。

       不過(guò)索凡替尼的出海之路并不順利。2022年5月，F(xiàn)DA拒絕了索凡替尼的上市申請(qǐng)。在回復(fù)函中，F(xiàn)DA表示，索凡替尼臨床試驗(yàn)中的美國(guó)患者數(shù)據(jù)不夠多，不足以支持在美獲批，同時(shí)要求和黃醫(yī)藥補(bǔ)做國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。

       出海受阻，資本寒冬下，和黃醫(yī)藥轉(zhuǎn)變戰(zhàn)略

       鑒于索凡替尼出海受阻以及國(guó)內(nèi)資本寒冬的影響，2022年11月，和黃醫(yī)藥宣布進(jìn)行戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變。根據(jù)公告，其戰(zhàn)略調(diào)整內(nèi)容主要包括：專(zhuān)注于其內(nèi)部開(kāi)發(fā)管線中最前沿的、最有可能推動(dòng)近期價(jià)值的藥物，優(yōu)先考慮其后期注冊(cè)研究及通過(guò)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的這些藥物上市；某些早期研究不會(huì)再被優(yōu)先考慮用于內(nèi)部開(kāi)發(fā)，而某些其他項(xiàng)目會(huì)考慮外部商業(yè)機(jī)會(huì)；尋求潛在的合作伙伴，將其藥物在中國(guó)境外商業(yè)化；簡(jiǎn)化組織、重新部署關(guān)鍵人才以支持注冊(cè)研究和監(jiān)管申請(qǐng)等。

       不管是因?yàn)樗幬镒陨淼脑?，還是外部市場(chǎng)原因，和黃醫(yī)藥能夠及時(shí)將資源集中在更具希望的藥物上，其態(tài)度和策略是值得肯定的。