HER2靶點蓄勢待發(fā)，DS-8201與國產(chǎn)ADC共舞

       PD-1之后，最火熱的賽道，必然屬于ADC賽道。

       DS-8201的橫空出世，一次又一次刷新了人們對于HER2 ADC藥物，乃至整個ADC賽道的期待。

       2月24日，阿斯利康/第一三共的HER2 ADC藥物DS-8201在國內(nèi)獲批上市，意味著國內(nèi)這一市場新時代的到來。不過，機會不只屬于DS-8201。

       ADC藥物由抗體、連接子、毒素等諸多零件構(gòu)成，每一個零件都有創(chuàng)新空間，因此藥企可以通過差異化設(shè)計，實現(xiàn)共生共存。

       目前來看，國內(nèi)選手或能憑借各自ADC技術(shù)實力、差異化的適應癥開發(fā)策略、商業(yè)化策略，與DS-8201一起，將國內(nèi)HER2 ADC賽道推向一個新高度，正如PD-1市場一樣。

       接下來，HER2靶點的競爭格局究竟會如何演變？讓我們拭目以待。

       共生共存

       DS-8201進入中國，其他國產(chǎn)HER2 ADC還有得玩嗎？答案是肯定的。核心邏輯在于兩點。

       其一，ADC藥物注定是一個錯位爭鋒的市場。

       一款成功的創(chuàng)新藥，需要在“安全性、耐受性、療效、可負擔性、可及性”五個維度，做到相對的平衡。在生物技術(shù)大航海時代，任何一款ADC藥物，都很難做到全面領(lǐng)先。

       例如，雖然DS-8201療效出色，但是間質(zhì)性肺炎這一安全性問題將會影響患者的預后。

       雖然經(jīng)過良好的預后管理影響并不大，但最大的難點也在于預后管理，對醫(yī)護人員要求較高存在一定挑戰(zhàn)。市場認為，間質(zhì)性肺炎對DS-8201適應癥的前推、聯(lián)合療法的開發(fā)，都會帶來額外挑戰(zhàn)。

       但其它ADC藥物或許不會存在這一問題。因為ADC藥物的毒 性，主要與偶聯(lián)物的穩(wěn)定性和有效載荷的靶外效應有關(guān)。目前來看，已上市的榮昌生物RC48，在臨床中并未觀察到相應的間質(zhì)性肺炎副作用。

       安全性等問題，主要由技術(shù)實力影響；而可負擔性、可及性等問題，則由藥企的商業(yè)化實力和策略決定。

       不同藥企的商業(yè)化實力和需要權(quán)衡的因素不同，也會有所差異。比如，榮昌生物RC48的胃癌、尿路上皮癌兩個適應癥，上市后迅速進入醫(yī)保，大大降低了患者的可負擔性；尿路上皮癌因為出色的數(shù)據(jù)和安全性，被CSCO指南全線推薦，從而加速醫(yī)生群體對藥物的認識，降低處方難度，增加了可及性。

       就目前來說，定價策略將是影響DS-8201可負擔性的一個關(guān)鍵因素。其美國售價為2478.94美元/100mg，而羅氏的TDM-1在國內(nèi)經(jīng)歷3次調(diào)價降至3580元/100mg。

       國內(nèi)如何定價取決于DS-8201的定位，若DS-8201定位如K藥一樣，主打自費市場，那么國內(nèi)藥企的機遇將會更大。

       其二，國內(nèi)ADC藥企也有能力與DS-8201錯位爭鋒。過去兩年，國產(chǎn)ADC大出海足以說明，國內(nèi)藥企實力并不弱。

       例如，去年12月份，默沙東與科倫藥業(yè)就7款ADC藥物達成的百億美元合作，在此之前，科倫藥業(yè)已經(jīng)將Trop2 ADC藥物SKB264，及Claudin 18.2 ADC新藥 SKB315授權(quán)給默沙東。多次合作，足以說明默沙東對科倫藥業(yè)的ADC有較高期待。

       國產(chǎn)HER2 ADC的實力同樣不容小覷。恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、康寧杰瑞等藥企都在基于自己的理解，升級HER2 ADC藥物;榮昌生物的RC48更是被ADC領(lǐng)域元老Seagen引進，首付款高達2億美金，里程碑款也高達24億美金。

       被驗證過的技術(shù)實力，讓國內(nèi)藥企與DS-8201錯位爭鋒成為可能。

       實際上，這也說明一點，國內(nèi)ADC藥物的商業(yè)化預期，不會局限在國內(nèi)市場。達成合作后，市場便期待在默沙東的運作下，科倫藥業(yè)能夠獲得更豐厚的里程碑款；若Seagen與輝瑞的聯(lián)姻之路最終成行，那么，在輝瑞的助力下，榮昌生物RC48的國際化臨床與商業(yè)化天花板也會顯著提高。

       總的來看，DS-8201在國內(nèi)上市，對整個賽道來說利大于弊。DS-8201是一個強大的對手不假，但通過錯位競爭，國產(chǎn)ADC有望同DS-8201形成合力，推動國內(nèi)HER2 ADC市場持續(xù)向前發(fā)展，邁入一個新時代。

       適應癥之爭

       當然，在HER2 ADC大時代，誰是真正的希望之星，需要通過具體適應癥的競爭格局，來具體分析。

       存在HER2擴增或產(chǎn)物異常表達的腫瘤類型，除了乳腺癌，還包括胃癌、肺癌及尿路上皮癌等。

       DS-8201雖強勢，但在不同適應癥中，由于研發(fā)進度、臨床數(shù)據(jù)差異等因素，不同HER2 ADC藥物的競爭優(yōu)勢也會不盡相同。

       1）乳腺癌

       HER2靶向藥市場，最大的莫過于乳腺癌。全球范圍內(nèi)，乳腺癌都是高發(fā)癌種。其中，大約15%的乳腺癌患者被確診為HER2陽性，因此，這是兵家必爭之地。

       要想在乳腺癌領(lǐng)域脫穎而出極度考驗技術(shù)和策略，因為乳腺癌領(lǐng)域大有“文章”可做。

       首先，拿HER2陽性乳腺癌來說，因為患者分類非常復雜，若根據(jù)時間和空間、表型和基因、腫瘤微環(huán)境差異等多個維度細分，類型會極其多樣。按照精準醫(yī)療的治療思路，應該盡可能選擇更細分的子集，為患者提供個性化的診療效果最好。

       不過，目前瞄準這一方向的國內(nèi)藥企并不多，僅榮昌生物的RC48開展了HER2陽性肝轉(zhuǎn)移乳腺癌的適應癥，目前進入3期臨床階段。

       其次，乳腺癌市場最大的需求并非來自HER2陽性患者，而是HER2低表達患者群體。大約85%的乳腺癌患者為HER2陰性群體，陰性群體中45%-55%患者為HER2低表達患者。

       當然，更大的臨床需求未被滿足，說明該市場研發(fā)難度不低，因此被稱之為乳腺癌領(lǐng)域的“圣杯”。

       HER2 ADC乳腺癌市場的競爭焦點，將會是誰能拿下這一“圣杯”。目前，國內(nèi)市場真正把HER2低表達乳腺癌適應癥研發(fā)推到III期注冊性臨床試驗的，僅有DS-8201和RC48。早期的研究結(jié)果顯示，兩者在HER2低表達乳腺癌的ORR相類似。

       2）胃癌

       乳腺癌之外，胃癌是HER2靶點最大的適應癥。由于飲食習慣等問題，胃癌是國內(nèi)高發(fā)癌種之一，HER2陽性率約為12%-13%。

       目前，圍繞胃癌領(lǐng)域展開布局的HER2 ADC藥物也不在少數(shù)。如下圖所示，榮昌生物的RC48已經(jīng)獲批上市，DS-8201、ARX788則處于2/3 期臨床階段。

       就胃癌領(lǐng)域，HER2 ADC藥物脫穎而出的關(guān)鍵在于兩點：針對高表達群體效果如何，以及針對低表達患者又是否有同樣的效果。

       因為HER2陽性的胃癌患者中，大約22%的患者有較高的HER2表達，約24%的胃癌患者則有較低的HER2表達。

       未來，誰能做到更多的覆蓋，更好的效果，那么也將在胃癌領(lǐng)域占據(jù)高地。

       3）尿路上皮癌

       尿路上皮癌，也是HER2靶點的重要適應癥之一。

       HER2在尿路上皮癌患者中的表達水平為48%過度表達和約20%的低表達，因此該適應癥的適用人群規(guī)模不小。并且，這一市場有效療法有限，存在嚴重未被滿足的臨床需求。

       不過，由于尿路上皮癌向來是研發(fā)黑洞，對創(chuàng)新藥的要求較高，國內(nèi)布局該領(lǐng)域的藥企并不多，目前進展較快的為榮昌生物。

       如何在尿路上皮癌領(lǐng)域占據(jù)核心領(lǐng)域，我們可以通過RC48的布局來窺探一番。

       首先，需要滿足高表達群體的臨床需求。目前，針對HER2過表達局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC），RC48單藥療法已在國內(nèi)獲批上市。

       根據(jù)榮昌生物在2022年ASCO大會上公布的數(shù)據(jù)，RC48針對該群體的整體ORR為50.5%，中位生存期14.2個月，且還有延長的趨勢，是目前所有對尿路上皮癌治療數(shù)據(jù)最 好的ADC藥物之一。

       其次，需要逐步滲透低表達群體。目前，RC48針對該患者群體的臨床已推進到2期階段，臨床數(shù)據(jù)顯示，疾病控制率為94.7%，中位生存期高達16.4個月，證實了RC48對HER2陰性晚期尿路上皮癌患者的療效。

       最后，更要借聯(lián)合療法突圍。一直以來，聯(lián)合療法都是創(chuàng)新藥拉開效果差距的關(guān)鍵，ADC領(lǐng)域也是如此。根據(jù)RC48的布局來看，其更出色的療效來自與PD-1抗體聯(lián)合治療，一線治療的ORR超過了70%，中位PFS達到9.2個月，在HER2 IHC 3+患者亞組中ORR更是達到100%。而在2022年ASCO GU大會上，DS-8201公布的聯(lián)合O藥在尿路上皮癌的臨床數(shù)據(jù)，ORR只有36.7%，并且23.5%的患者發(fā)生了間質(zhì)性肺炎的反應。

       值得注意的是，榮昌生物還在國內(nèi)率先啟動RC48的MIBC新輔助研究和NMIBC腔內(nèi)灌注研究，RC48有望成為尿路上皮癌全程管理藥物。

       4）更多適應癥的突圍

       就國內(nèi)臨床來看，乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌是HER2 ADC藥物的核心戰(zhàn)場，但未來的戰(zhàn)場不會局限在這些領(lǐng)域。

       當前，DS-8201在國內(nèi)推進到3期臨床的適應癥，還包括一線HER2突變的非小細胞肺癌適應癥；RC48也布局了膽道癌、黑色素瘤、非小細胞癌、膀胱癌等癌種。

       隨著這些臨床試驗的推進，誰能解鎖更多適應癥，也將進一步占領(lǐng)HER2 ADC藥物的競爭高地。

       對于創(chuàng)新藥企業(yè)來說，本質(zhì)是往無人區(qū)探索，只有在更多臨床未滿足的領(lǐng)域完成突圍，才創(chuàng)造更大的價值，收獲更高的回報。

       總結(jié)

       2022年，DS-8201的全球銷售額已經(jīng)超過12億美金，較2021年增長了近2倍。這基本預示著，HER2 ADC藥物正處于爆發(fā)前夕。

       如何在這一藍海市場占據(jù)一席之地？根據(jù)現(xiàn)有藥企的突圍方向來看，首先，需要在更多適應癥領(lǐng)域完成突圍；其次，則是在這些適應癥領(lǐng)域深耕，從高表達往低表達患者滲透。

       毫無疑問，這場HER2 ADC藥物的適應癥之爭將愈演愈烈，也會日益精彩。

       當然，由于不同藥企的ADC技術(shù)存在差距，不同藥物的表現(xiàn)也必然會導致藥企綜合實力的差距。誰能拿到更多市場，一切還要靠實力說話。