與默沙東「戀愛」分手，Seagen的心門，能被輝瑞敲開嗎？

       近日，據(jù)外媒報道，輝瑞正在就收購生物科技公司Seagen Inc.進行談判，希望以超過300億美元的價格完成收購[1]。

       眾所周知，收購細分賽道的龍頭公司，一直是Big Pharma保持競爭地位或開發(fā)下一個明星產(chǎn)品的慣用手段，而Seagen作為ADC領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，受到多個Big Pharma的青睞與追求。

       與默沙東「戀愛」分手，Seagen的心門，這次能被輝瑞敲開嗎？

       波折的并購「戀愛史」

       早在2020年，默沙東就看上了Seagen，在ADC藥物開發(fā)方面更是合作頗多。由于自家頭牌抗癌產(chǎn)品Keytruda即將面臨專利懸崖，自研藥物臨床試驗的接連失敗，默沙東將目光轉(zhuǎn)向并購，企圖以此進一步豐富自身癌癥產(chǎn)品矩陣。而Seagen作為ADC領(lǐng)域的先鋒，無疑成為默沙東的不二選擇。

       2022年7月，有外媒報道，兩家公司已經(jīng)進入了談判的后期階段。默沙東愿意以每股200多美元的價格收購Seagen，收購價約為400億美元。但最終兩家公司在收購價格上未達成共識，并購失敗。

       緊接著Seagen內(nèi)憂外患不斷，作為創(chuàng)始人之一的Siegall博士因負 面新聞離職；與第一三共的合同糾紛中Seagen也是表現(xiàn)失利，失去收取相關(guān)ADC藥物特許權(quán)使用費的機會。

       股價一再下跌，并購計劃也淪為泡影。

       圖1 Seagen公司2022年營收情況

       圖片來源：富途牛牛股票

       但從近期Seagen發(fā)布的2022年財報來看[2]，公司發(fā)展并未受到太大影響。

       2022年，公司總收入19.62億美元，同比增長24.65%。預(yù)期2023年的總收入可達到21.4~22.4億美元。由此可見，Seagen的發(fā)展勢頭依然強勁。

       因此，繼默沙東之后，輝瑞也向Seagen拋出橄欖枝，提出收購意向。

       Seagen有何優(yōu)勢？

       Seagen Inc.于1997年7月15日在美國特拉華州成立，2002年納斯達克上市，一直致力于癌癥治療藥物的開發(fā)和商業(yè)化。日前更是躋身ADC領(lǐng)域的龍頭企業(yè)。其研發(fā)管線也逐年壯大，最新數(shù)據(jù)如下[3]。

       圖2 Seagen公司管線布局

       圖片來源：Seagen Clinical Development Pipeline

       截至2022年上半年，全球已上市ADC產(chǎn)品共14款，其中Seagen參與研發(fā)的就有4款。

       包括3款自主研發(fā)的PADCEV®（enfortumab vedotin-ejfv，2019年上市）、ADCETRIS®（brentuximab vedotin，2019年上市）和TIVDAK®（tisotumab vedotin-tftv，2021年上市），與從榮昌生物引進的愛地希。由此可見Seagen在ADC領(lǐng)域至關(guān)重要的地位。

       其次，Seagen也在財報中強調(diào)[4]，PADCEV®、TUKYSA®、ADCETRIS®和TIVDAK®（tisotumab vedotin-tftv，2021年上市）這四款藥物的商業(yè)收入，2022年共計收入17億美元，同比增長23%。而且Seagen在這些藥物上市之后并未放棄其適應(yīng)癥的發(fā)掘，不遺余力地開展臨床試驗研究，想要最 大程度的發(fā)掘其市場潛力。

       圖3 Seagen公司2022年主要產(chǎn)品凈銷售額

       圖片來源：FOURTH QUARTER&FULL YEAR 2022 FINANCIAL&BUSINESS UPDATE,Seagen,February 15,2023)

       其中，PADCEV®（恩諾單抗）的臨床開發(fā)管線進展最為迅速。

       2019年12月，Padcev獲得FDA加速批準，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。2020年1月，Padcev獲批用于治療復(fù)發(fā)性膀胱癌。2021年7月，F(xiàn)DA授予Padcev的常規(guī)批準以外還批準Padcev擴大適應(yīng)癥，用于治療沒有資格接受順鉑化療、且既往接受過一線或多線治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）成人患者。

       在未擴大適應(yīng)癥之前，Padcev的使用其實具有一定的局限性，因為幾乎一半的晚期尿路上皮癌患者是沒有資格接受以順鉑為基礎(chǔ)的化療的。臨床開發(fā)管線的充分布局使Padcev的市場進一步擴大。除此之外，Seagen還布局了局部晚期或準靜態(tài)惡性實體瘤（Ⅱ期）、尿路上皮性癌癥（Ⅱ期）、非肌肉浸潤性膀胱癌癥（Ⅰ期）。作為尿路上皮癌的首 款A(yù)DC藥物，Padcev可謂是“錢”途無量。

       PADCEV®2022年凈產(chǎn)品銷售額較2021年增長32%。除此之外，ADCETRIS?的銷售額也增長了35%。

       總體而言，Seagen公司的發(fā)展勢頭良好，未來可期。

       但當(dāng)我們把Seagen目前的管線梳理之后會發(fā)現(xiàn)，雖目前明星產(chǎn)品的銷量不俗，但后續(xù)產(chǎn)品蓄力不足，讓人會有一絲擔(dān)憂。

       具體情況如下圖。目前已商業(yè)化的主打產(chǎn)品包括3款A(yù)DC藥物和1款治療乳腺癌的口服小分子HER2激酶抑制劑。而且這3款A(yù)DC均為小靶點，針對的并非大癌種。第二梯隊的后續(xù)管線僅有Disitamab Vedotin和Ladiratuzumab Vedotin兩種ADC藥物，無其他類藥物推出。像還處于比較早期的管線雖然ADC藥物和其他類別藥物豐富，但均屬于早期研究階段。

       圖4 Seagen公司管線梳理

       圖片來源：FOURTH QUARTER&FULL YEAR 2022 FINANCIAL&BUSINESS UPDATE,Seagen,February 15,2023

       眾所周知，ADC藥物是抗體偶聯(lián)藥物，由單克隆抗體、偶聯(lián)鏈和細胞毒 性小分子三部分組成，是一種融合了小分子藥物細胞毒 性和抗體靶向作用的強效抗癌藥物。由于連接技術(shù)的不斷升級和經(jīng)驗的積累，ADC藥物的發(fā)展也在不斷更新迭代。

       Seagen公司在2001年合成了靶向微管蛋白的小分子細胞毒MMAE，隨后篩選出了以纈氨酸-瓜氨酸為主要結(jié)構(gòu)的二肽連接子，通過還原鏈接二硫鍵生成的巰基實現(xiàn)偶聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)建起自己的專利ADC技術(shù)平臺。由表1可以看出，無論是自研產(chǎn)品還是合作開發(fā)，ADC藥物的linker-payload均采用了MC-VC-MMAE。除此之外，Seagen也將自身的ADC技術(shù)平臺輸出，提供給其他公司進行ADC藥物的研發(fā)。

       Seagen公司的ADC技術(shù)平臺成熟度很高，但第一三共的DXd平臺也是近年來較為突出的創(chuàng)新性技術(shù)，基于此開發(fā)的Enhertu（DS-8201）更被奉為“神藥”。由此來看，從ADC技術(shù)更新迭代的速度看來還是很卷。

       表1 Seagen公司的ADC藥物及其連接方式

       數(shù)量來源：藥智數(shù)據(jù)

       輝瑞為何「偏愛」Seagen？

       在筆者看來，輝瑞在疫情這幾年花了極大的精力研發(fā)新冠疫 苗和口服藥，雖已取得較高收益，但隨著疫情消退，輝瑞未來的收益勢必下滑。目前其管線中在未來為輝瑞填補新冠銷售額下滑的產(chǎn)品并不多，需要擴充管線，未雨綢繆。

       而ADC藥物近年來發(fā)展勢頭強勁，產(chǎn)品不斷更新迭代。

       上月24日，阿斯利康/第一三共聯(lián)合研發(fā)的第三代ADC藥物Enhertu注射用德曲妥珠單抗（即DS-8201）已正式在中國獲批上市，ADC藥物療效的天花板也在被不斷刷新。相比于傳統(tǒng)療法，ADC藥物無論在療效，還是安全性、耐受性等方面都具有極大的優(yōu)勢。同時結(jié)合了靶向療法和化療療法的優(yōu)勢，抗體部分可以定向作用于腫瘤部位，通過直接抑制腫瘤細胞有絲分裂、破壞DNA結(jié)構(gòu)而發(fā)揮藥效。

       其次，ADC藥物具有極高的技術(shù)壁壘和專利布局。ADC藥物自提出至今已有百年歷史，但上市的品種仍然較少且多數(shù)在研藥物均處于早期臨床階段。這是因為ADC藥物開發(fā)的難度大，需建造完整的技術(shù)平臺，技術(shù)壁壘高，專利布局大。

       從2016年到2020年，美國ADC市場銷售額從3.28億美元增長至14.7億美元。樂普生物招股說明書顯示，全球的ADC藥物市場在2024年可達到104億美元，2030年可達207億美元。ADC藥物在腫瘤領(lǐng)域的發(fā)展可謂是異軍突起。

       作為ADC領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，Seagen自然是不二人選。而且Seagen的MMAE+二肽連接子+鏈間二硫鍵偶聯(lián)的ADC技術(shù)平臺相對成熟。以此為基礎(chǔ)，不論是開展新靶點ADC藥物的研發(fā)，還是對已有的ADC技術(shù)進行改良，都是事半功倍。如今ADC領(lǐng)域火熱，但同時面臨研發(fā)失敗風(fēng)險高、同質(zhì)化嚴重（例如HER2靶點）等問題。輝瑞選擇Seagen進行并購，不可謂不是一個明智之舉。

       「牽手」能否成功？

       據(jù)《華爾街日報》報道，輝瑞正在與Seagen談判，擬300億美元收購Seagen。但Seagen的市值已超300億美元。而且Seagen給出的《FOURTH QUARTER&FULL YEAR 2022 FINANCIAL&BUSINESS UPDATE》中數(shù)據(jù)顯示，2023年將會是Seagen公司具有里程碑意義的一年。

       像Padcev，F(xiàn)DA將在2023年4月加速批準其在1L mUC cisineligible患者中的使用，相關(guān)的EV-104、EV202、EV304等在肌肉浸潤性膀胱癌和其他實體瘤中臨床研究，其數(shù)據(jù)也將在年內(nèi)給出；Tukysa相關(guān)的在HER2不同表達腫瘤的初步研究等也在進行中。

       值得注意的是，Seagen似乎也打算對自己的平臺進行升級，ADC藥物采用較新穎的瑞奧斯他汀和喜樹堿技術(shù)，新的細胞毒 性和免疫刺激有效載荷，采用多種作用機制的新型藥物偶聯(lián)技術(shù)等。

       圖5 Seagen公司2023年預(yù)期里程碑

       圖片來源：FOURTH QUARTER&FULL YEAR 2022 FINANCIAL&BUSINESS UPDATE,Seagen,February 15,2023

       輝瑞和Seagen Inc.的談判尚處于早期階段，鑒于Seagen目前良好的發(fā)展勢頭，極大可能會溢價。但目前美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會正在收緊對大型制藥并購的審查。反壟斷監(jiān)管機構(gòu)表示，它將不再僅僅關(guān)注特定產(chǎn)品和管道重疊，而是更廣泛地關(guān)注制藥市場集中度和過去的反競爭做法。投資者必定也會對此有一定的擔(dān)憂。

       雖然輝瑞在過去幾年依靠新冠疫 苗和口服藥可謂是賺的盆滿缽滿，應(yīng)該很大程度上愿意促成此次談判。但必定也會考慮目前Seagen管線后續(xù)產(chǎn)品競爭力不足，可能面臨增長乏力的問題等。

       因此，關(guān)鍵就看Seagen是否會吸取先前與默沙東談判失敗的經(jīng)驗，將溢價控制在輝瑞可接受范圍內(nèi)，從而達成共識。

       參考文獻

       [1]Pfizer in Talks to Acquire Seagen in Deal Likely Valued at More Than$30 Billion,Wall Street Journal,Feb 27th.

       [2]Seagen 2022年財報,富途牛牛股票.

       [3]Seagen Clinical Development Pipeline,Seagen官網(wǎng).

       [4]FOURTH QUARTER&FULL YEAR 2022 FINANCIAL&BUSINESS UPDATE,Seagen,February 15,2023