華領(lǐng)醫(yī)藥十年磨劍GKA ，出劍卻成收割自己的「霜刃」？

       因藥物研發(fā)周期長(zhǎng)，“執(zhí)著”是藥企共同的特點(diǎn)，華領(lǐng)醫(yī)藥也不例外。

       從成立之初，就執(zhí)著于GKA藥物，2011年底正式研發(fā)Dorzagliatin，十年磨一劍，2022年10月Dorzagliatin的上市申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局(NMPA)批準(zhǔn)。

       Dorzagliatin是全球首 個(gè)獲批上市的GKA藥物，也是十年來(lái)糖尿病領(lǐng)域首 個(gè)全新機(jī)制原創(chuàng)新藥，憑此兩大名號(hào)，這把打磨十年的“劍”，也算是出鞘即巔峰。

       但讓人意外的是，霜刃卻砍向了自己，就在華領(lǐng)醫(yī)藥2022年10月9日公告Dorzagliatin獲批上市后，公司股價(jià)卻以大跌24.11%收盤(pán)，此后股價(jià)一路下行，創(chuàng)下1.85港幣的歷史低價(jià)，股價(jià)經(jīng)歷幾個(gè)月的價(jià)值修復(fù)才恢復(fù)至Dorzagliatin獲批上市之前。

       巧合的是，就在華領(lǐng)醫(yī)藥2023年2月再次發(fā)布關(guān)于Dorzagliatin的公告后，股價(jià)又聞聲下跌。

       圖片來(lái)源：東方財(cái)富網(wǎng)

       為“劍”而生，

       因“劍”而癡

       梳理華領(lǐng)醫(yī)藥的發(fā)展里程碑，可以發(fā)現(xiàn)華領(lǐng)醫(yī)藥就是為Dorzagliatin而生，2009年華領(lǐng)醫(yī)藥成立，2010年陳力加入華領(lǐng)醫(yī)藥，2011年華領(lǐng)醫(yī)藥獲羅氏授權(quán)開(kāi)發(fā)Dorzagliatin。

       值得注意的是，陳力并不是以普通身份加入華領(lǐng)醫(yī)藥，據(jù)華領(lǐng)醫(yī)藥IPO申請(qǐng)資料顯示，陳力為公司創(chuàng)辦人、執(zhí)行董事、行政總裁和首席科學(xué)官，但在加入華領(lǐng)醫(yī)藥之前，陳力任職羅氏，擔(dān)任羅氏中國(guó)（上海）研發(fā)中心創(chuàng)辦董事兼首席科學(xué)官，管理的羅氏開(kāi)發(fā)項(xiàng)目之一就是Dorzagliatin，因此華領(lǐng)醫(yī)藥的創(chuàng)辦就是奔著羅氏的Dorzagliatin而去的。

       圖片來(lái)源：華領(lǐng)醫(yī)藥IPO申請(qǐng)資料

       華領(lǐng)醫(yī)藥對(duì)Dorzagliatin的“癡情”，并未因得到手就不再“迷戀”。

       從華領(lǐng)醫(yī)藥產(chǎn)品管線(xiàn)中，我們可以看到，雖然臨床試驗(yàn)項(xiàng)目有多達(dá)14個(gè)，但絕大多數(shù)都是圍繞Dorzagliatin開(kāi)展的項(xiàng)目，其他項(xiàng)目?jī)H有3個(gè)，分別為mGLUR5、果糖激酶擬制劑、第二代GKA。

       圖片來(lái)源：華領(lǐng)醫(yī)藥2022年中報(bào)

       華領(lǐng)醫(yī)藥在IPO上市前，就計(jì)劃于2019年下半年啟動(dòng)mGLUR5的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，然而截至2022年中報(bào)發(fā)布仍處于臨床前階段。另一個(gè)管線(xiàn)產(chǎn)品第二代GKA其實(shí)也與Dorzagliatin有關(guān)，Dorzagliatin是羅氏研發(fā)的第四代GKA。

       華領(lǐng)醫(yī)藥對(duì)其他2個(gè)項(xiàng)目mGLUR5和果糖激酶擬制劑似乎并不上心，而是又急于拓展GKA藥物適應(yīng)癥，開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥為代謝性疾病的第二代GKA。為Dorzagliatin而生的華領(lǐng)醫(yī)藥，歸根到底是癡情于GKA，那么GKA到底有何魔力，能讓華領(lǐng)醫(yī)藥如此癡迷？

       難倒多個(gè)藥研巨頭，

       孤注一擲式成功

       GKA是一種葡萄糖激酶激活劑，專(zhuān)為激活或調(diào)節(jié)葡萄糖激酶（GK）活性而設(shè)計(jì)，從GKA誕生以來(lái)，羅氏、輝瑞、阿斯利康、默克等跨國(guó)藥企相繼投入研發(fā)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球曾有8款GKA候選藥進(jìn)入到Ⅱ期臨床階段，但都未開(kāi)發(fā)成功，GKA讓藥研巨頭也望而卻步。

       表1 部分GKA項(xiàng)目終止情況

       資料來(lái)源：華領(lǐng)醫(yī)藥IPO申請(qǐng)資料整理

       終止臨床的GKA候選藥物在臨床中發(fā)現(xiàn)的缺陷，都與各自特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，羅氏的第二代GKA項(xiàng)目Piragliatin在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中因高代謝物積累導(dǎo)致肝酶水平升高而被終止。

       隨后，羅氏采用獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)并涉及GK在胰 腺、肝 臟中的同時(shí)正向變構(gòu)調(diào)節(jié)（GK PAM）開(kāi)發(fā)了第四代GKA（Dorzagliatin），解決了第二代GKA（Piragliatin）的缺陷。

       圖片來(lái)源：華領(lǐng)醫(yī)藥IPO申請(qǐng)資料

       華領(lǐng)醫(yī)藥為了Dorzagliatin也是下了重注血本，截至2018年3月就累計(jì)虧損12.6億元，之后2018年至2021年又累計(jì)投入研發(fā)資金達(dá)8.3億元，其中絕大部分用于Dorzagliatin研發(fā)。

       值得注意的是，當(dāng)初華領(lǐng)醫(yī)藥從羅氏引進(jìn)Dorzagliatin的代價(jià)頗為廉價(jià)，2012年付了200萬(wàn)美元預(yù)付款，2017年付了100萬(wàn)美元里程碑付款，即便是加上后期臨床里程碑及商業(yè)化后里程碑付款，總金額不超1億美元（0.95億），特別是從早期的預(yù)付款數(shù)額來(lái)看，羅氏似乎并不看好Dorzagliatin，但對(duì)于華領(lǐng)醫(yī)藥來(lái)說(shuō)卻是傾其所有。

       好在，隨著Dorzagliatin的上市，銷(xiāo)售成績(jī)較為優(yōu)秀。據(jù)華領(lǐng)醫(yī)藥公告稱(chēng)，Dorzagliatin在2022年10月底獲批及商業(yè)上市以來(lái)，截至2023年1月已售出約14.8萬(wàn)盒，銷(xiāo)售收入約0.49億元。此外，早在2020年拜耳就以3億元預(yù)付款及最高達(dá)41.8億元里程碑付款，獲得Dorzagliatin在中國(guó)獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利。

       從Dorzagliatin上市3個(gè)月的銷(xiāo)量及僅在中國(guó)獨(dú)家商業(yè)化授權(quán)獲益來(lái)看，華領(lǐng)醫(yī)藥確實(shí)是賭對(duì)了，今后可否高枕無(wú)憂(yōu)？

       市場(chǎng)殘酷，

       GKA藥物任重道遠(yuǎn)

       糖尿病藥物市場(chǎng)可謂是臥虎藏龍，前有稱(chēng)霸幾十年的雙胍類(lèi)藥物，后有2022年銷(xiāo)售額超百億美元的諾和諾德GLP-1激動(dòng)劑司美格魯肽，隨著禮來(lái)GIP/GLP-1雙重激動(dòng)劑Mounjaro的橫空出世，單品王司美格魯肽的地位也岌岌可危，再加上胰島素類(lèi)、SGLT2抑制劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑等，在這“群雄爭(zhēng)霸”的市場(chǎng)，Dorzagliatin有多少能耐能逐鹿市場(chǎng)？

       Dorzagliatin的定價(jià)為420元/盒，每盒有28片，按說(shuō)明書(shū)劑量服用，僅夠2周用量，每月治療費(fèi)用為840元左右，而雙胍類(lèi)藥物價(jià)格完虐Dorzagliatin，以鹽酸****片為例，即便按每日最大劑量2g計(jì)算，每月的費(fèi)用也僅百余元。

       Dorzagliatin獲批了兩個(gè)適應(yīng)癥，單獨(dú)用藥治療未經(jīng)藥物治療的Ⅱ型糖尿病和在單獨(dú)使用****血糖控制不佳時(shí)，與****聯(lián)合使用治療成人Ⅱ型糖尿病。

       從單獨(dú)用藥選擇傾向上，物美價(jià)廉的雙胍類(lèi)藥物肯定是多數(shù)人不二選擇。即便是在雙胍類(lèi)藥物控糖不佳，需聯(lián)合使用時(shí)，Dorzagliatin的價(jià)格也明顯處于劣勢(shì)，以SGLT2抑制劑達(dá)格列凈片為例，阿里健康大藥房顯示其價(jià)格為120元/盒，即便按最大劑量10mg計(jì)算，每月費(fèi)用也僅為120元。

       從用藥便利上看，糖尿病藥物最大的差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)之一就是藥效的持久性，而Dorzagliatin需每日用藥兩次，在早餐前和晚餐前1小時(shí)內(nèi)任何時(shí)間服用，無(wú)論是價(jià)格還是藥效持久性，都不具備優(yōu)勢(shì)的Dorzagliatin在上市后3個(gè)月銷(xiāo)售額達(dá)0.45億元。

       到底是誰(shuí)愿意為大致相同獲益，卻高消費(fèi)的Dorzagliatin買(mǎi)單？從Dorzagliatin的臨床數(shù)據(jù)可以找到答案。

       一項(xiàng)DREAM研究結(jié)果顯示，69名患者停藥后的，不服用任何降糖藥物，僅采用生活方式干預(yù)的情況下，52周內(nèi)糖尿病緩解率為65.2%，有可能治愈糖尿病的理想讓患者無(wú)限憧憬。

       然而，研究?jī)H表明，對(duì)于新診斷的患者，尤其是患病不久的患者，Dorzagliatin治療可以促進(jìn)糖尿病緩解，通過(guò)恢復(fù)葡萄糖刺激的早期胰島素分泌以改善β細(xì)胞功能，可能是一種有潛力的可行機(jī)制，這也是Dorzagliatin曾一盒難求的根本原因。

       華領(lǐng)醫(yī)藥也意識(shí)到Dorzagliatin價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)力較差，已和多位醫(yī)保專(zhuān)家有過(guò)討論和規(guī)劃，并將參加2023年國(guó)家醫(yī)保目錄談判，無(wú)疑是想以?xún)r(jià)換量，以量積利。

       另外，華領(lǐng)醫(yī)藥也通過(guò)在研究Dorzagliatin獲得的經(jīng)驗(yàn)及見(jiàn)解的基礎(chǔ)上，正在積極開(kāi)發(fā)第二代GKA，試圖通過(guò)更便利的給藥方式提高GKA藥物潛力。

       小結(jié)

       不管怎么樣，GKA是一個(gè)全新的藥物機(jī)制，首 個(gè)藥物的獲批也證明了“路”是走得通的，無(wú)論Dorzagliatin能否持續(xù)贏得市場(chǎng)，GKA到底能有如何的創(chuàng)新發(fā)展依然值得期待。

       參考來(lái)源：

       搜狗百科

       華領(lǐng)醫(yī)藥官網(wǎng)、公告及IPO申請(qǐng)資料

       中國(guó)基金報(bào)《3個(gè)月創(chuàng)收5000萬(wàn)華領(lǐng)醫(yī)藥創(chuàng)新藥年內(nèi)啟動(dòng)醫(yī)保談判》