覓瑞聯(lián)合創(chuàng)始人兼CTO鄒瑞陽(yáng)：miRNA領(lǐng)域，我們每一步都是me-first

       2014年，大名鼎鼎的默沙東美國(guó)實(shí)驗(yàn)室組織了一場(chǎng)為業(yè)界所高度關(guān)注的miRNA檢測(cè)平臺(tái)性能驗(yàn)證試驗(yàn)，前來(lái)參加的都是些赫赫有名的主流商用平臺(tái)。而在眾多大咖級(jí)參與平臺(tái)中，一款來(lái)自新加坡某實(shí)驗(yàn)室的"mSMRT-qPCR"平臺(tái)顯得是那么默默無(wú)聞?？墒?，驗(yàn)證結(jié)果卻讓所有人大吃一驚。"mSMRT-qPCR"表現(xiàn)遠(yuǎn)優(yōu)于參與驗(yàn)證的其它平臺(tái)，它所擁有的突破性技術(shù)，震驚了業(yè)界。

       圖1.不同平臺(tái)性能對(duì)比。

       "mSMRT-qPCR"的故事，要從本世紀(jì)初的一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)開始說(shuō)起。2001年，耶魯大學(xué)生物學(xué)家弗蘭克·斯萊克（Frank Slack，現(xiàn)任哈佛醫(yī)學(xué)院BIDMC醫(yī)療中心病理系教授、哈佛醫(yī)學(xué)院RNA醫(yī)學(xué)重大計(jì)劃項(xiàng)目主任）首 次在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)miRNA，全球關(guān)于miRNA的研究由此肇始，方興未艾。

       miRNA，全名microRNA，即微小核酸，是大約20個(gè)堿基長(zhǎng)短的分子，在細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)育過(guò)程中起多種作用，包括調(diào)控細(xì)胞的發(fā)育、分化、凋零、繁殖等。

       2002年，朱興奮教授從哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院回到新加坡，擔(dān)任新加坡國(guó)立大學(xué)生物化學(xué)系主任，并組建了東南亞第一個(gè)qPCR核酸檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室。當(dāng)時(shí)的新加坡，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)開始迅速崛起，作為產(chǎn)業(yè)規(guī)劃的核心學(xué)術(shù)專家，朱興奮教授也參與到了新加坡的生物產(chǎn)業(yè)布局中。由此，新加坡加速成長(zhǎng)為亞洲最大的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中心之一。2003年，朱興奮在開發(fā)登革熱病毒RNA檢測(cè)技術(shù)過(guò)程中，發(fā)明了莖環(huán)結(jié)構(gòu)的引物設(shè)計(jì)，可極大提高血液中RNA的檢測(cè)靈敏度。這一發(fā)現(xiàn)，無(wú)疑大大推進(jìn)了RNA檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展。

       01 兩位科學(xué)家的首 次相遇

       在當(dāng)時(shí)，世界范圍內(nèi)的癌癥治療、基因技術(shù)等領(lǐng)域收獲了多項(xiàng)突破性進(jìn)展。格列衛(wèi)成功問(wèn)世，慢性骨髓性白血?。–ML）患者服藥后的五年生存率從30%提高到89%。自1990年啟動(dòng)的人類基因組計(jì)劃，剛剛宣告完成了DNA全序列的測(cè)定。

       新加坡國(guó)立大學(xué)讀大二的周礪寒，在朱興奮的課堂上了解到分子診斷技術(shù)及其廣闊前景。世界各地的醫(yī)學(xué)與科技人士都在熱議，醫(yī)療科技革新的偉大時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。在這樣令人振奮的時(shí)刻，一個(gè)嶄新又偉大的新世界浮現(xiàn)在了周礪寒的眼前。隨之，周礪寒以本科生身份申請(qǐng)進(jìn)入了朱教授實(shí)驗(yàn)室。

       彼時(shí)的他還不知道，就像基因泰克的科恩和伯耶，三年后，他會(huì)在這個(gè)實(shí)驗(yàn)室遇到在此攻讀博士的鄒瑞陽(yáng)。他們倆會(huì)因?yàn)閙iRNA結(jié)緣，日后將共同走上創(chuàng)業(yè)之路。

       2008年，是技術(shù)開發(fā)的關(guān)鍵一年，剛剛來(lái)到新加坡國(guó)立大學(xué)攻讀博士的鄒瑞陽(yáng)加入到了朱興奮的團(tuán)隊(duì)中，與周礪寒一同并肩作戰(zhàn)。憑借著在生化工程領(lǐng)域的扎實(shí)積累，鄒瑞陽(yáng)開發(fā)了一款miRNA引物設(shè)計(jì)的獨(dú)特算法，能夠大大提升引物設(shè)計(jì)效率，并在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步推出了mSMRT-qPCR miRNA檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)。

       這項(xiàng)技術(shù)打開了miRNA應(yīng)用轉(zhuǎn)化的全新領(lǐng)域，液體活檢的廣闊前景展現(xiàn)在了三位科學(xué)家的眼前。這個(gè)項(xiàng)目也獲得了來(lái)自新加坡科技發(fā)展局資金的有力支持。

       "要讓更多的人從這項(xiàng)技術(shù)中受益！"三位科學(xué)家，一項(xiàng)先進(jìn)的miRNA檢測(cè)技術(shù)，創(chuàng)業(yè)就成了自然而然，水到渠成的必由之路。

       圖2.覓瑞的三位創(chuàng)始人：周礪寒博士、朱興奮教授、鄒瑞陽(yáng)博士（從左到右）。

       02 miRNA與癌癥早篩

       他們?yōu)楹芜x擇miRNA來(lái)進(jìn)行癌癥早期篩查？

       鄒瑞陽(yáng)介紹，miRNA作為功能性分子，由細(xì)胞主動(dòng)分泌進(jìn)入外周循環(huán)系統(tǒng)，半衰期長(zhǎng)達(dá)10小時(shí)甚至幾天，比DNA更加穩(wěn)定。miRNA在癌癥進(jìn)程中起著重要調(diào)控作用，與循環(huán)游離DNA及循環(huán)腫瘤DNA相比，外周循環(huán)系統(tǒng)的miRNA含量要高得多，對(duì)于早期癌癥的檢測(cè)靈敏度更好。此外，開展miRNA檢測(cè)所需的樣本量更少，拿覓瑞推出的胃癌早篩產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，3至5毫升血液即可滿足檢測(cè)要求；RT-PCR流程相比測(cè)序方法也更為簡(jiǎn)便，僅3小時(shí)左右即可完成檢測(cè)。

       從理論上說(shuō)，miRNA是癌癥早篩理想的技術(shù)路徑，可是一項(xiàng)檢測(cè)技術(shù)要走出實(shí)驗(yàn)室真正實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化卻并不容易。miRNA這個(gè)"小家伙"，非常短小，不易被核酸酶降解，可穩(wěn)定存在于各類生物體液中，因而能被發(fā)現(xiàn)并檢測(cè)到。

       但是，同樣因?yàn)槎绦?，?dǎo)致不同miRNA之間差異很小，甚至小到僅存在1 - 2個(gè)堿基的差別，因此如何識(shí)別并檢測(cè)到這種細(xì)微差異，是業(yè)內(nèi)普遍感到頭疼的難題。然而，mSMRT-qPCR技術(shù)平臺(tái)可以在血液中高效、靈敏地檢測(cè)到它們，相對(duì)于其它平臺(tái)，性能提升一百倍以上；同時(shí)能夠精準(zhǔn)捕捉到不同miRNA之間的細(xì)微差異，這也為下一步的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化和商業(yè)推廣打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

       圖3.覓瑞獨(dú)特的三引物設(shè)計(jì)。

       03 "我們做的是me-first"

       于是，2014年朱興奮教授帶領(lǐng)周礪寒博士與鄒瑞陽(yáng)博士在新加坡正式成立了專注于miRNA技術(shù)研發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化的生物高科技公司 -- 覓瑞MiRXES。

       在癌癥檢測(cè)方面，覓瑞開發(fā)了首 款利用血液檢測(cè)胃癌的分子診斷試劑盒GASTROClearTM，并與新加坡國(guó)立大學(xué)高級(jí)副校長(zhǎng)、國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)組織總裁楊啟源（Yeoh Khay Guan）教授合作，成功地開展了超過(guò)5000例的大規(guī)模臨床驗(yàn)證。結(jié)果表明，該試劑盒針對(duì)I期胃癌的檢測(cè)靈敏度為87.5%，II期胃癌的檢測(cè)靈敏度為89.5%，NPV為99.5%。

       2019年，該試劑盒通過(guò)新加坡衛(wèi)生科學(xué)局HSA審批，成為全球首 款獲批的血液胃癌分子診斷產(chǎn)品。這是全球首 款經(jīng)過(guò)大規(guī)模臨床隊(duì)列研究驗(yàn)證的miRNA胃癌早篩試劑盒，標(biāo)志著miRNA這一科學(xué)發(fā)現(xiàn)從此正式進(jìn)入了臨床應(yīng)用。

       2020年，覓瑞聯(lián)合哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院BIDMC醫(yī)學(xué)中心、新加坡國(guó)立大學(xué)、新加坡衛(wèi)生科學(xué)局、美國(guó)強(qiáng)生等機(jī)構(gòu)共同制訂了微小核酸國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)（SS656），致力于引領(lǐng)并推動(dòng)微小核酸診斷產(chǎn)業(yè)快速、規(guī)范地發(fā)展。覓瑞MiRXES也由此逐步成長(zhǎng)為液體活檢領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)者。早在2016年，周礪寒和鄒瑞陽(yáng)即帶著技術(shù)回到了中國(guó)，進(jìn)一步加速了規(guī)?；a(chǎn)以及在中國(guó)市場(chǎng)的布局。

       鄒瑞陽(yáng)擔(dān)任了集團(tuán)首 席技術(shù)官、執(zhí)行總裁及中國(guó)區(qū)總裁，負(fù)責(zé)統(tǒng)籌全球的研發(fā)與產(chǎn)品轉(zhuǎn)化以及中國(guó)市場(chǎng)的整體戰(zhàn)略與管理。從埋頭干科研轉(zhuǎn)向創(chuàng)辦企業(yè)，鄒瑞陽(yáng)的身份隨之發(fā)生轉(zhuǎn)變。

       在他看來(lái)，做科研和創(chuàng)業(yè)本質(zhì)并無(wú)差別，都是在試錯(cuò)中不斷追求創(chuàng)新。工科出身的他，言談之間流露著嚴(yán)謹(jǐn)、理性的"科學(xué)家氣質(zhì)"。在癌癥早篩的世界里，他心懷敬畏探索科學(xué)真理，一步步將科技成果轉(zhuǎn)化為實(shí)際應(yīng)用，希望能夠讓更多人從中受益。

       進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化階段，作為全球miRNA癌癥早篩行業(yè)的首 批開拓者，覓瑞并沒(méi)有太多的經(jīng)驗(yàn)可以參考，走的每一步都是"me-first"。鄒瑞陽(yáng)與團(tuán)隊(duì)面臨著種種挑戰(zhàn)，從上游研發(fā)、產(chǎn)品轉(zhuǎn)化、臨床注冊(cè)、生產(chǎn)及檢測(cè)流程、商業(yè)化模式等等都需要在實(shí)踐中不斷摸索與校正。

       就拿IVD產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，它的轉(zhuǎn)化流程復(fù)雜、申報(bào)難度大，從研發(fā)到獲證至少需要3-5年的時(shí)間；近年來(lái)隨著更多創(chuàng)新產(chǎn)品的涌現(xiàn)，獲證門檻也隨之水漲船高?？朔刂靥魬?zhàn)之后，覓瑞建立了一整套完整周密的業(yè)務(wù)范式，逐漸顯現(xiàn)出先發(fā)優(yōu)勢(shì)并奠定了較高的技術(shù)壁壘。目前，覓瑞已搭建起了完備的業(yè)務(wù)體系，在中國(guó)、新加坡、美國(guó)、日本及東南亞等多地展開了全球化運(yùn)營(yíng)。

       04 運(yùn)用系統(tǒng)性工程思維解決醫(yī)學(xué)問(wèn)題

       鄒瑞陽(yáng)本科就讀于天津大學(xué)和南開大學(xué)聯(lián)合開設(shè)的分子科學(xué)與工程專業(yè)。那時(shí)的他，對(duì)于運(yùn)用工程學(xué)改造生命充滿興趣，2007年代表天大首 次參加合成生物學(xué)頂級(jí)賽事"iGEM"，即一舉斬獲金獎(jiǎng)。

       "我們做的科研轉(zhuǎn)化歸根到底都是系統(tǒng)性工程問(wèn)題。"鄒瑞陽(yáng)表示，疾病診斷的臨床研究目的在于建立穩(wěn)定的模型，用于癌癥等疾病的預(yù)測(cè)。醫(yī)學(xué)診斷涉及到的算法問(wèn)題，與現(xiàn)在主流的AI算法相比數(shù)據(jù)量有限，解決這一問(wèn)題的關(guān)鍵，就在于如何從海量的臨床樣本數(shù)據(jù)中，提煉出有關(guān)疾病發(fā)生與發(fā)展機(jī)制的精準(zhǔn)洞察，并據(jù)此建立模型實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)測(cè)。

       圖4.鄒瑞陽(yáng)博士參加第十七屆國(guó)際基因組學(xué)大會(huì)。

       除了在莖環(huán)結(jié)構(gòu)引物設(shè)計(jì)、mSMRT-qPCR技術(shù)平臺(tái)等方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)外，覓瑞還組建了一支生信算法團(tuán)隊(duì)，在癌癥、免疫類疾病、心血管疾病等各類疾病篩查與診斷的臨床研究中，建立了豐富的樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，利用海量臨床數(shù)據(jù)開展生物信息學(xué)分析，開發(fā)疾病預(yù)測(cè)和預(yù)后模型的算法，并不斷迭代與優(yōu)化，從而在真實(shí)的臨床應(yīng)用場(chǎng)景中積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，準(zhǔn)確地解讀并校正出現(xiàn)的各種偏差，確保最終檢測(cè)結(jié)果更加可靠、穩(wěn)定，真實(shí)地反映疾病的發(fā)生和進(jìn)展。

       與miRNA結(jié)緣，運(yùn)用系統(tǒng)性工程思維解決醫(yī)學(xué)問(wèn)題，鄒瑞陽(yáng)直言自己是幸運(yùn)的。十多年來(lái)，miRNA科研發(fā)展迅猛，miRNA的功能被不斷挖掘，他和科研團(tuán)隊(duì)不停驗(yàn)證新的想法。在微小的生命世界面前，他心懷敬畏，漸漸察覺(jué)人作為個(gè)體的渺??；同時(shí)，在認(rèn)識(shí)到miRNA技術(shù)的無(wú)限應(yīng)用潛力后，他與創(chuàng)業(yè)伙伴組建了覓瑞MiRXES，并立志要聚團(tuán)隊(duì)之力，在這一領(lǐng)域做出一番成績(jī)。

       05 科研和創(chuàng)業(yè)殊途同歸 - 都是要改變世界

       "科研和創(chuàng)業(yè)的本質(zhì)是殊途同歸的，都是要改變世界，所有的成功是建立在無(wú)數(shù)的試錯(cuò)、失敗前提下的。"鄒瑞陽(yáng)表示。在他看來(lái)創(chuàng)業(yè)的難度甚至更大，科研做不出來(lái)可以轉(zhuǎn)變課題方向，但創(chuàng)業(yè)則需要更加謹(jǐn)慎，注入更多的思考，對(duì)做選擇的能力要求更高。

       謹(jǐn)慎不意味著按部就班，創(chuàng)新是覓瑞骨子里的基因，覓瑞扎根在miRNA技術(shù)賽道上，與全球合作伙伴開展miRNA應(yīng)用的探索，通過(guò)創(chuàng)新來(lái)解決臨床需求，從而造福更多的人，改變世界。

       圖5.覓瑞于2022年正式啟動(dòng)CADENCE項(xiàng)目。

       2022年7月，覓瑞正式啟動(dòng)了全球首 個(gè)cfRNA結(jié)合cfDNA的跨國(guó)多中心多組學(xué)研究CADENCE，將在新加坡及中國(guó)等地建立跨國(guó)多中心前瞻性研究隊(duì)列，計(jì)劃入組12000例受試者，覆蓋肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌等九大亞洲高發(fā)癌種。

       "臨床研究證明，DNA檢測(cè)有良好的特異性，對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行組織溯源有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，結(jié)合miRNA的超高靈敏度這一特點(diǎn)，CADENCE項(xiàng)目將在多癌種早篩領(lǐng)域有重要建樹。" 鄒瑞陽(yáng)說(shuō)。

       如今，覓瑞全球首 創(chuàng)的miRNA胃癌早篩試劑盒正在加速走進(jìn)中國(guó)、日本等地的早篩市場(chǎng)。在中國(guó)，覓瑞目前正在開展胃癌早篩的前瞻性多中心隊(duì)列研究，計(jì)劃入組1萬(wàn)人。未來(lái)三到五年，覓瑞還將推出結(jié)直腸癌、肺癌等癌癥早篩產(chǎn)品。

       "我們將加強(qiáng)產(chǎn)品的可及性、簡(jiǎn)化整體流程并把價(jià)格降低到可在全民中推廣的區(qū)間。"鄒瑞陽(yáng)說(shuō)，覓瑞將大力推動(dòng)癌癥早篩的普及，尋求和政府共同開展公益早篩項(xiàng)目，并且通過(guò)和醫(yī)院體檢中心等開展合作，讓產(chǎn)品形成健康管理閉環(huán)，將癌癥攔截在早期。

       （本文選自《癌癥早篩KOL100》系列專訪。該專欄旨在邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)外腫瘤領(lǐng)域的專家和企業(yè)領(lǐng)軍人物從"產(chǎn)、學(xué)、研、醫(yī)"的不同角度，分析癌癥早篩的技術(shù)路徑、臨床轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)發(fā)展面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，為行業(yè)前行和百姓福祉指明方向。）