OX40靶點研發(fā)：道阻且長，行則將至

       OX40（又稱CD134）是一類重要的T細胞共刺激分子，是腫瘤壞死因子受體（TNF）超家族中的一員，主要在活化的T細胞上表達。OX40的配體OX40L（又稱CD252）以三聚體的形式和3個分子的OX40蛋白結(jié)合形成六聚體復(fù)合物，從而激活下游NF-κB、PI3K以及AKT等信號通路，進而調(diào)控T細胞分裂和存活的基因，以及促進細胞因子基因的轉(zhuǎn)錄以及細胞因子受體的表達，對于細胞存活至關(guān)重要。

       OX40/OX40L結(jié)構(gòu)

       圖片來源：參考1

       OX40靶點的研發(fā)熱度最初主要集中在腫瘤領(lǐng)域，開發(fā)的是OX40激動劑。其主要原理是OX40信號的傳導(dǎo)可以促進常規(guī)CD4+和CD8+T細胞存活，增加細胞因子如IL-2、IL-4、IL-5的表達，增強腫瘤特異性效應(yīng)T細胞免疫反應(yīng)，從而起到殺滅腫瘤細胞的作用。

       相反的，阻斷OX40與OX40L的結(jié)合，可改善自身抗原特異性T細胞反應(yīng)，從而降低自免疾病的免疫活性。因此，OX40/OX40L抑制劑對于自身免疫性疾病具有治療潛力。

       OX40的這種生物學(xué)特性，意味著其有望對多種免疫系統(tǒng)疾病帶來治療效果，如腫瘤、器官移植、哮喘、自身免疫性疾病等。目前，關(guān)于OX40的藥物研發(fā)主要聚焦于腫瘤和自免疾病領(lǐng)域。

       OX40在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用

       上文已經(jīng)提到，在腫瘤領(lǐng)域，針對OX40的藥物開發(fā)主要是OX40激動劑，相關(guān)機制為OX40 促進活化 T 細胞的增殖并阻止抑制性T細胞的免疫抑制活性。在最初的研發(fā)中，由于缺乏有效性等原因，不少制藥巨頭相繼折戟于OX40激動劑的研發(fā)。

       OX40免疫激動劑抗癌作用機理

       來源：Immunology and Cell Biology (2014) 92, 473–474

       輝瑞的PF-04518600是一種針對OX40的人源化IgG2單克隆抗體激動劑。在I期、開放標簽、劑量遞增研究中評估PF-04518600的研究結(jié)果顯示，PF-04518600在評估的劑量下總體耐受性良好，沒有劑量限制性毒 性，且治療相關(guān)不良事件大多為1- 2級。然而2019年1月份，輝瑞則宣布終止PF-04518600的研發(fā)，具體原因未做披露。

       同樣的還有羅氏的OX40激動劑MOXR0916，由于部分緩解率僅4%（2/51），公司于2019年5月決定終止對MOXR0916的研發(fā)工作。GSK的OX40激動劑GSK3174998也因缺乏足夠的療效證據(jù)于2021年2月終止研發(fā)。

       不過制藥巨頭的折戟并未打消大家的積極性，目前仍有10余款OX40激動劑處于臨床研發(fā)階段。

       OX40激動劑全球研發(fā)進展

       根據(jù)公開資料整理

       IBI-101

       IBI-101是信達生物自主研發(fā)的OX40激動劑。臨床前研究顯示，IBI101能顯著增強效應(yīng)T細胞的活化，并介導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的清除，從而起到抑制腫瘤細胞生長的作用。與已公開的同類靶點抗體相比，IBI101具有更強的活化T細胞能力和抗腫瘤效果。

       BGB-A445

       BGB-A445是百濟神州自主研發(fā)的一款新型OX40激動劑。根據(jù)公司披露的資料，BGB-A445與其他所有臨床在研OX40 抗體具有差異，其不阻斷 OX40/OX40L結(jié)合，保持抗原遞呈細胞OX40L的信號，在包括 PD-1 耐藥模型在內(nèi)的臨床前模型中表現(xiàn)出廣泛的單藥抗腫瘤療效。

       YH-002

       YH-002是祐和醫(yī)藥自主研發(fā)的重組抗OX40人源化單克隆抗體。臨床前研究表明，YH002可以與OX40L競爭性的與OX40結(jié)合，激活OX40/OX40L及一系列信號通路，促進T細胞的活化和增值。另外，YH002可逆轉(zhuǎn)腫瘤內(nèi)Treg細胞的免疫抑制作用，包括直接抑制Tregs活化并介導(dǎo)抗體依賴性細胞毒 性（ADCC）清除，進一步放大T細胞活化效應(yīng)。YH002具有非常獨特的抗原結(jié)合表位，使其具有非常優(yōu)異的免疫激活作用以及良好的安全性。

       INBRX-106

       INBRX-106是科望生物從Inhibrx引進的OX40抗體，它是一款靶向激活OX40的六價抗體，具有更強的免疫激活能力，在沒有外源性 交聯(lián)的情況下也能強效激活OX40通路。在臨床前動物腫瘤模型中，INBRX-106顯示出了較好的單藥抗腫瘤藥效，同時還具有良好的PD-1協(xié)同作用。

       OX40在自身免疫性疾病的應(yīng)用

       自身免疫性疾病是OX40的重要應(yīng)用領(lǐng)域。OX40通過與與OX40L結(jié)合導(dǎo)致T細胞活化以及效應(yīng)功能增強。OX40/OX40L阻斷可改善自身抗原特異性T細胞反應(yīng)并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，阻斷 OX40/OX40L通路對于治療自身免疫性疾病具有重要意義，目前有多個項目正在臨床研發(fā)中。

       OX40抑制劑全球研發(fā)進展

       根據(jù)公開資料整理

       KHK-4083

       KHK-4083是由協(xié)和麒麟和安進公司共同開發(fā)的全人源化單抗藥物，是一款OX40L抑制劑，其利用協(xié)和麒麟公司專有的POTELLIGENT去巖藻糖基化技術(shù)生產(chǎn)。POTELLIGENT技術(shù)平臺通過敲除FUT8（CHO細胞系），去除了IgG糖鏈中的巖藻糖，在保持細胞穩(wěn)定性、生長速度等特征的前提下，生產(chǎn)出了可有效增強ADCC的抗體產(chǎn)品。

       KHK4083作用機理

 來源：參考2

       KHK-4083擬開發(fā)的適應(yīng)癥為潰瘍性結(jié)腸炎、特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）。2021年，協(xié)和麒麟宣布KHK-4083治療中重度AD的II期研究成果，數(shù)據(jù)顯示，在第16周時，300mg劑量組的患者濕疹面積嚴重程度指數(shù)（EASI評分）與基線相比降低了61.07%（安慰劑組為15.01%），展現(xiàn)了顯著的有效性。

       INBRX-106

       KY1005作為一款OX40抑制劑，最初由Kymab公司開發(fā)，其適應(yīng)癥為中重度特應(yīng)性皮炎。2021年，賽諾菲以14.5億美元收購Kymab公司，獲得了KY1005。目前KY-1005處于臨床II期階段，研究結(jié)果尚未公布。

       INBRX-106

       IMG-007是創(chuàng)響生物研發(fā)的一款新型OX40抑制劑，適應(yīng)癥仍為特應(yīng)性皮炎。臨床前研究表明，MG-007能夠以高親和力與人OX40結(jié)合，從而高效阻斷其與OX40L的結(jié)合，這種阻斷作用可以有效降低OX40依賴性下游信號傳導(dǎo)和T細胞釋放的細胞因子。通過選擇關(guān)閉OX40+T細胞功能，IMG-007有可能為多種免疫性疾病提供治療方案。目前IMG-007正在完成I期臨床研究。

       據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，全球和中國的特應(yīng)性皮炎市場份額將于2030年分別達到234億美元和43億美元，由此可見，OX40市場潛力巨大?，F(xiàn)階段，全球針對OX40靶點的在研管線約50個，但大部分集中于臨床前階段。

       值得注意的是，作為TNFR超家族成員，OX40靶點抗體自帶風險，這類抗體如果引起靶點交聯(lián)，會在短時內(nèi)極大的激活T細胞，引起細胞因子風暴，嚴重時甚至危及生命。因此，如何降低其體內(nèi)交聯(lián)風險、如何開展試驗對風險進行充分評估等，都是確保OX40抗體成功開發(fā)的重點與難點。OX40/OX40L新藥研發(fā)縱然有很多艱難挑戰(zhàn)，但是我們相信，道阻且長，行則將至。

       參考來源

       A phase 1 study of KHK4083 in subjects with Atopic Dermatitis. Dec. 3, 2018 from https://ir.kyowakirin.com/en/library/events/main/03/teaserItems1/0/linkList/00/link/181203_02_KHK4083_en.pdf；

       A phase 1 study of KHK4083 in subjects with Atopic Dermatitis. Dec. 3 , 2018 from https://ir.kyowakirin.com/en/library/events/main/03/teaserItems1/0/linkList/00/link/181203_02_KHK4083_en.pdf；

       https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2021/06/amgen-and-kyowa-kirin-to-jointly-develop-and-commercialize-khk4083-a-phase-3ready-potential-firstinclass-treatment-for-atopic-dermatitis；

       Saghari M, Gal P, Gilbert S, et al. OX40L Inhibition Suppresses KLH‐driven Immune Responses in Healthy Volunteers: A Randomized Controlled Trial Demonstrating Proof‐of‐Pharmacology for KY1005[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2022, 111(5): 1121-1132.