一重獲一出海，Biotech的悲歡并不相通？

       又一重磅ADC交易達成，可以再次確認，ADC出海潮正式來臨。這一幕似曾相識，在2001年中國加入WTO后，出口成為拉動中國增長的三駕馬車之一，爆發(fā)力十足。那之后，Made in China攻城掠地，中國也成為了“世界工廠”。如今，隨著中國生物科技的發(fā)展，Biotech遍地開花，正在呈現(xiàn)一片勃勃生機的景象，“出海”正在成為發(fā)展到新動力。

       然而在這繁榮的景象之下，當年的Made in China曾遭遇過假冒偽劣的質疑，而如今Biotech的出海，也遇到了這樣的困擾。不過，時代不同，這樣的比較沒有意義，事實的真相、利益的權衡還需仔細甄別。

       出海潮來臨

       2月23日，樂普生物和康諾亞共同宣布，與阿斯利康就CLDN18.2抗體偶聯(lián)藥物(ADC)CMG901達成全球獨家授權協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，由樂普生物和康諾亞合資設立的KYM Biosciences將獲得6300萬美元的預付款和11.25億美元的里程碑付款，以及兩位數(shù)的分層特許權使用費，總計金額高達11.88億美元。

       來源：樂普生物公告

       CMG901是一種用于治療CLDN18.2高表達的G/GEJ癌及胰 腺癌的CLDN18.2靶向ADC，是全球首 個進入臨床開發(fā)階段的CLDN18.2靶向ADC。

       在結構組成上，CMG901由一種人源化抗CLDN18.2抗體、一種干擾MMAE的高細胞毒 性微管及一種將MMAE共價附著在CLDN18.2抗體上的蛋白酶可剪切接頭構成。CMG901通過與在腫瘤細胞表面上表達的CLDN18.2特異結合，其后透過靶點介導內吞作用內化至腫瘤細胞內。于接頭的溶酶體蛋白酶剪切后，MMAE被釋放至細胞質，與微管結合并抑制微管蛋白聚合，從而干擾微管相關功能，最終導致腫瘤細胞死亡。

       CMG901結構，來源：康諾亞招股書

       此前，CMG901已在中國及美國取得臨床試驗申請批準，并獲美國FDA授予孤兒藥資格及快速通道資格，被國家藥監(jiān)局納入突破性治療品種。目前，該產品正在進行治療CLDN18.2陽性表達的實體瘤的I期臨床試驗。

       在2023年1月舉行的美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（2023 ASCO GI）上，樂普生物/康諾亞公布了CMG901治療晚期實體瘤的Ia期劑量遞增臨床研究最新數(shù)據(jù)：8例接受CMG901治療的CLDN18.2陽性胃癌或胃食管結合部腺癌患者中，客觀緩解率（ORR）為75%，疾病控制率（DCR）為100%。其中，2.6、3.0和3.4mg/kg隊列患者的客觀緩解率均為100%，可謂光芒十足。

       CMG901作用機制，來源：康諾亞招股書

       ADC的大交易額License-out已經不再是新鮮事，近兩年的創(chuàng)記錄交易事件均發(fā)生在ADC藥物領域。

       榮昌生物ADC藥物維迪西妥單抗26億美元創(chuàng)下2021年國內藥企出海記錄，科倫博泰在2022年總共對外授權了9款ADC，全年超117億美元的總交易額恐怕在未來幾年內都很難有Biotech能夠突破。此外，石藥集團、禮新醫(yī)藥、多禧生物等藥企也均達成了超10億美元總交易額的ADC出海協(xié)議。

       此番樂普生物/康諾亞授出的CLDN18.2 ADC是近年來最熱門的研究靶點之一。

       CLDN18.2已被確定為在腫瘤中廣泛表達的高度選擇性分子，包括胃癌、胃食管連接部腺癌、胰 腺癌、食道癌及其他多種實體瘤。研究發(fā)現(xiàn)，CLDN18.2通常埋藏在胃黏膜中，在正常組織中幾乎接觸不到，而其表位則暴露在腫瘤細胞表面，可用于單克隆抗體靶向治療。這些生物學特征表明，CLDN18.2是治療藥物開發(fā)的理想腫瘤靶點。

       據(jù)不完全統(tǒng)計，目前在研的CLDN18.2近百余種，研發(fā)藥物涵蓋單抗、雙抗、ADC、CAR-T等。其中，在研CLDN18.2 ADC藥物有16種，以國內企業(yè)布局居多，包括禮新醫(yī)藥、榮昌生物、德琪醫(yī)藥等。

       全球范圍內，在研CLDN18.2ADC情況，來源：參考資料2

       事實上，在剛剛過去的一個星期前，一則諾誠健華“重獲”已License-out項目權益的消息，為火熱的“出海”氛圍澆了一盆冷水。

       誰的問題？

       2月16日，諾誠健華發(fā)布公告稱，美國知名生物技術公司Biogen（渤?。┙K止BTK抑制劑奧布替尼的全球開發(fā)協(xié)議，諾誠健華將重獲許可協(xié)議項下授予渤健的所有全球權利，包括相關知識產權、研發(fā)決策權、生產和商業(yè)化權益，以及源自奧布替尼的商業(yè)收益。

       來源：諾誠健華公告

       該協(xié)議于2021年7月簽訂，根據(jù)雙方合作協(xié)議約定，渤健除向諾誠健華支付一次性不可退還和不予抵扣的首付款1.25億美元外，還將提供不超過8.125億美元的潛在臨床開發(fā)里程碑和商業(yè)里程碑付款，另外諾誠健華還可獲得基于凈利潤銷售額的分層特許權使用費。

       這一合作不僅給諾誠健華帶來巨大收益，為其2021年實現(xiàn)營收10.43億元，更是為其后續(xù)登陸科創(chuàng)板提供了極大的助力。

       如今交易取消，市場一遍看衰，諾誠健華的股價也遭遇暴跌，兩天跌去超35%。

       至于合作取消的原因，諾誠健華在公告中并沒有明確表示。

       市場猜測可能是由于BTK抑制劑的肝損傷問題，2022年12月，諾誠健華公告，美國FDA已對奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥（MS）的Ⅱ期臨床研究實施部分臨床擱置。本次擱置是基于在使用奧布替尼的進行中的多發(fā)性硬化癥（MS）Ⅱ期臨床研究及其他非多發(fā)性硬化癥（MS）自身免疫性疾病的研究中，觀察到有限數(shù)目的藥物導致肝損傷病例。

       但事實上，BTK抑制劑引起肝損傷并非奧布替尼獨有的問題，賽諾菲的Tolebrutinib和默克的Evobrutinib的臨床試驗都曾被美國FDA叫停，原因都是肝損傷。不過以上兩款藥物通過調整后，臨床試驗都能繼續(xù)進行。

       實際上，奧布替尼作為潛在Best-in-class的BTK抑制劑，其安全性幾乎也是同類最 佳。

       首先，奧布替尼具有良好的靶點選擇性。

       KINOMEscan是一種活性位點競爭結合測定，可定量測量測試分子與激酶之間的相互作用的測定。樹形圖的每個分支代表一個人類激酶。下圖顯示奧布替尼與其他已上市三種BTK抑制劑結合的激酶在激酶組樹上的對比。

       奧布替尼與其他已上市三種BTK抑制劑在激酶組樹上的對比來源：諾誠健華招股書

       從上圖比較中可以看出，伊布替尼不單會抑制(>90%)BTK，亦會抑制包括表皮生長因子受體(EGFR)、胞質酪氨酸蛋白激酶(BMX)及肝癌中酪氨酸激酶(TEC)在內的十幾種激酶，因為它是第一代BTK抑制劑，脫靶概率要高出許多。而在與第二代BTK抑制劑阿卡替尼和澤布替尼的比較中，奧布替尼也能表現(xiàn)出更優(yōu)秀的靶點選擇性。

       第二，奧布替尼擁有良好的藥代動力學特性及更佳的靶點抑制。

       奧布替尼在低劑量下顯示出持續(xù)的BTK靶點抑制，其獨持生物利用度可每日一次給藥150毫克，而阿卡替尼為每日兩次給藥100毫克；伊布替尼為每日一次給藥420毫克。

       現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)顯示奧布替尼具有良好的藥代動力學特征，單次服用20毫克、50毫克、100毫克及200毫克的奧布替尼后，藥物的峰值濃度與劑量成正比這數(shù)據(jù)表明奧布替尼具有良好的生物利用度及線性的藥代動力學特征。

       奧布替尼給藥后血漿濃度曲線，來源：諾誠健華招股書

       三是良好的安全性及強大的療效。

       目前已獲批的三款BTK抑制劑（伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼）已顯示出常見毒 性。此等毒 性可能歸因于它們的脫靶效應，如腹瀉、出血及房顫這也導致了患者的不耐受性并限制了其臨床用途。

       而奧布替尼顯示出良好的安全性，并被發(fā)現(xiàn)對五個分開進行的研究中的患者耐受性良好。

       奧布替尼與其他三款BTK抑制劑不良事件不完全對比，來源：諾誠健華招股書

       基于以上臨床試驗數(shù)據(jù)，我們有理由相信奧布替尼的后續(xù)研發(fā)不成問題，諾誠健華也表示，將與美國FDA緊密合作以解決臨床試驗停擺的問題，包括實施更完善的安全措施。

       所以此番諾誠健華的“重獲權益”，交易的對方，也就是渤健的問題可能更大一些。

       “重獲權益”啟示錄

       據(jù)了解，過去幾年，渤健受新冠疫情影響，主營業(yè)務受到了較大影響，收入持續(xù)下降，2022年總營收不到100億，只能靠變賣資產來湊利潤。渤健新任CEO Viehbacher也表示：在過去幾年里，公司有些迷失了方向，收入不斷在下降。因此，當前首要任務是恢復公司增長，未來將不斷推進削減成本計劃，目標是每年節(jié)省10億美元。

       所以如果從既定事實來看，諾誠健華“重獲權益”不僅獲得了不可退還的首付款1.25億美元，更將多發(fā)性硬化癥管線重新攬入懷中，這可是一個200億美元的廣闊市場。

       回看自2022年初以來中國藥企的出海藥物，“重獲權益”的不止諾誠健華一例。

       2022年12月，禮來在PD-1競爭格局激烈之下，退回了信達生物PD-1信迪利單抗的海外權益；2022年5月，信達生物另一款授權給Coherus的貝伐珠單抗生物類似藥也被終止。

       放眼全球，合作終止更是再正常不過的事情。

       據(jù)不完全統(tǒng)計2022年全球生物醫(yī)藥行業(yè)終止合作的醫(yī)藥BD交易共71筆，其中85%（60/71）為創(chuàng)新藥項目。包括輝瑞終止心血管反義療法vupanorsen合作、Otsuka終止HIF-PH抑制劑vadadustat合作、賽諾菲終止合作開發(fā)SHP2抑制劑RMC-4630等。

       總結發(fā)現(xiàn)，這些藥企研發(fā)合作終止的原因雖然各異，但主要分為主動和被動。主動大多是由于企業(yè)在創(chuàng)新藥的研發(fā)中，因市場競爭格局的改變或對未來市場競爭加劇的擔憂，進而選擇主動暫停研發(fā)。而被動，這主要是藥物因療效或安全性不及預期。

       未來，在越來越多的藥企加速開發(fā)創(chuàng)新藥開發(fā)的進程下，這種合作終止情況將成為常態(tài)。畢竟隨著臨床試驗深入推進，不可控因素將不斷增多，同時對合作企業(yè)的臨床開發(fā)和資金支撐能力要求也將越來越高。

       結合上述國內ADC出海潮來看，雖然Biotech的License-out正在進行得如火如荼，但直到一款藥物的生命周期走完之前，一切都存在變數(shù)。這些還處于早期階段就已經授出權利的ADC藥物，能否順利成功研發(fā)、又能否如愿取得預期的商業(yè)利益，只有時間才能給出答案。

       結語

       人類在藥物研發(fā)的歷程中，已經漸漸地從純粹的治病救人的初衷，發(fā)展到資本介入后的賺錢游戲。因此，一款藥物的成功研發(fā)，受到很多因素的干擾，企業(yè)發(fā)展、融資能力、臨床數(shù)據(jù)等各個因素都可能成為成功路上的絆腳石。在國內Biotech出海潮的狂歡氛圍下，我們需要更加沉下心來投入到研發(fā)當中，只有真正的金子才會發(fā)光。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關注。

       參考資料

       1、樂普生物、康諾亞、諾誠健華官網、公告、招股書等

       2、《高達12億美元ADC出海！阿斯利康獲得樂普生物Claudin18.2 ADC新藥CMG901全球權益》，凱萊英藥聞，2023-2-23

       3、《2022年終止合作的重磅醫(yī)藥交易》，醫(yī)藥魔方，2022-12-25

       4、《熱點調查|諾誠健華痛失大單，還能再次揚帆“出海”嗎？》，估值之家，2023-2-21