近日，美國臨床腫瘤學(xué)會-泌尿系腫瘤研討會（ASCO-GU 2023）于舊金山開幕。會議官網(wǎng)報道了輝瑞的PARP抑制劑Talzenna在治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）2期和3期臨床試驗中的優(yōu)異表現(xiàn)。
隨著以輝瑞Talzenna為代表的全球PARP抑制劑研發(fā)推進(jìn)，對決一觸即發(fā)，這輪battle究竟誰贏？
PARP抑制劑作用機(jī)制
PARP全稱為Poly ADP-ribose Polymerase，其作用機(jī)制是通過抑制PARP1或PARP2的活性，阻止PARP蛋白從DNA損傷位點上脫落并束縛在DNA上，從而干擾細(xì)胞對DNA損傷的修復(fù)過程。這會導(dǎo)致細(xì)胞無法進(jìn)行順利的DNA復(fù)制，并且在復(fù)制過程中引發(fā)同源重復(fù)修復(fù)(HRR)等DNA修復(fù)方法。但是，當(dāng)HRR失去正常功能時，細(xì)胞通常會引入大規(guī)模的基因組重組，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
這種治療策略，主要針對BRCA1/2突變攜帶者的腫瘤患者，因為這些患者的DNA修復(fù)機(jī)制受到了影響，更容易受到PARP抑制劑的影響。
目前，PARP抑制劑已經(jīng)被證明可以有效治療BRCA1/2相關(guān)乳腺癌和卵巢癌等一些固體腫瘤。此外，PARP抑制劑還被研究用于治療其他類型的癌癥，如前列腺癌、胰 腺癌、肺癌等。
它是第一種成功利用合成致死(Synthetic Lethality)概念獲得批準(zhǔn)在臨床使用的抗癌藥物。
2020年初，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩種用于治療前列腺癌的PARPi——rucaparib(Rubraca?)和olaparib(Lynparza?)——這兩種藥物都被證明可以延緩轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)男性的癌癥進(jìn)展。
獲得加速批準(zhǔn)的Rucaparib是批準(zhǔn)的兩個PARPi中的第一個，適用于治療具有有害BRCA突變（種系和/或體細(xì)胞）并且之前接受過雄激素受體導(dǎo)向治療和以紫杉烷為基礎(chǔ)的化療。rucaparib的批準(zhǔn)得到了一項名為“TRITON2”的多中心單臂試驗的支持，該試驗招募了患有mCRPC和有害BRCA突變的患者。該研究報告了44%的總體反應(yīng)率（這與具有生殖系或體細(xì)胞BRCA突變的患者相似），以及55%的前列腺特異性抗原(PSA)反應(yīng)率，在BRCA2改變的患者中更高。
在rucapaib獲得批準(zhǔn)后不久，F(xiàn)DA宣布根據(jù)PROfound臨床試驗的數(shù)據(jù)批準(zhǔn)奧拉帕尼，該試驗評估了奧拉帕尼與Xtandi（恩雜魯胺）或Zytiga（阿比特龍）在先前治療取得進(jìn)展并具有合格基因突變的mCRPC男性中的療效在參與同源重組DNA修復(fù)途徑的15個預(yù)先指定的基因中至少有一個（例如BRCA1/2、ATM和CDK12）。該研究表明，與BRCA1/2或ATM基因突變患者的對照療法相比，奧拉帕尼可延緩癌癥進(jìn)展。
2022年10月，輝瑞(Pfizer)對Talzenna-2進(jìn)行了toplined，這是一項比較Talzenna加Xtandi與Xtandi的一線研究，并表示已向FDA提交了數(shù)據(jù)。預(yù)計將由FDA決定Talzenna應(yīng)獲得多廣的應(yīng)用范圍，答案今年就會揭曉。
與利普卓的競爭才剛開始
Lynparza（利普卓）是中國批準(zhǔn)治療晚期前列腺癌的第一個PARP抑制劑，也是唯一一個與新型激素療法（NHT）相比能顯著改善BRCA突變mCRPC患者總生存期（OS）的PARP抑制劑。
2021年6月24日，阿斯利康和默沙東共同宣布，其共同開發(fā)和商業(yè)化推廣的PARP抑制劑奧拉帕利片（商品名：利普卓?）已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）附條件批準(zhǔn)，單獨用藥治療攜帶BRCA突變且既往治療失敗的mCRPC前列腺癌成人患者。
基于PROpel臨床研究，歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)于12月批準(zhǔn)Lynparza與Zytiga一起用于不打算接受化療的mCRPC患者。但FDA最近將其對該申請的決定日期推遲了三個月，以進(jìn)行全面審查。
表1 治療前列腺癌的一線PARPi藥物比較
前列腺癌藥物研發(fā)暢想
據(jù)自然雜志的論文預(yù)測，2029年前列腺癌藥物市場將超過300億美元。筆者認(rèn)為重點可以關(guān)注兩大方向：
一是靶向PARP方向的藥物研發(fā)。PARP抑制劑+NHT是指將PARP抑制劑（PARP inhibitors）與NHT（DNA-damaging agents）結(jié)合使用，以增強(qiáng)對癌癥的治療效果。
NHT包括化療藥物和放療，這些藥物和治療方法可以引起DNA斷裂和其他形式的DNA損傷，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。
二是靶向雄激素受體AR藥物研發(fā)。據(jù)報道，靶向雄激素受體AR藥物市場將在未來幾年繼續(xù)擴(kuò)大，預(yù)計到2026年達(dá)到174億美元。
這一增長趨勢主要是由于廣泛使用的老藥物如恩扎盧胺等將到期，新藥物的研發(fā)和上市，以及對于多種癌癥的治療需求的不斷增加。
表2 處于Ⅲ期臨床的治療前列腺癌藥物研發(fā)公司及靶點
小結(jié)
總的來說，前列腺癌藥物市場的前景非常樂觀。隨著前列腺癌患者數(shù)量的增加和新藥物的不斷推出，市場規(guī)模預(yù)計將繼續(xù)擴(kuò)大。AR靶向藥物和PARP抑制劑是市場增量的主要貢獻(xiàn)者，其中恩扎盧胺和奧拉帕尼是市場銷售額最高的藥物。
在藥物研發(fā)管線方面，AR降解劑ARV-110和靶向AKT、KIT、TKI藥物等備受矚目。輝瑞的PARP抑制劑Talzenna在治療mCRPC方面表現(xiàn)優(yōu)異，但與Lynparza的競爭才剛剛開始。綜合來看，前列腺癌藥物市場在未來仍有巨大的增長潛力。
參考資料：
1.《Science》癌癥特刊：PARP抑制劑深度盤點
https://www.shsmu.edu.cn/lib/info/1063/2109.htm
2.Lynparza聯(lián)合阿比特龍治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌進(jìn)展
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/update-on-us-review-of-lynparza-propel-snda.html
3.掘金前列腺癌市場，國內(nèi)AR拮抗劑良機(jī)
https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202206141572028197_1.pdf?1655200567000.pdf
4.前列腺癌的篩查與治療
https://www.uptodate.com/contents/screening-for-prostate-cancer?source=Out%20of%20date%20-%20zh-Hans
5.2023年ASCO泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會（ASCO GU）會議新聞
https://dailynews.ascopubs.org/do/talapro-2-supports-first-line-talazoparib-enzalutamide-all-comers-mcrpc
6.戴波教授：前列腺癌研究進(jìn)展
https://mp.weixin.qq.com/s/ICPMQ5IhWXEl5-oWzQ2VUw
7.前列腺癌治療新思路：用PROTAC降伏雄激素受體
https://zhuanlan.zhihu.com/p/557674139
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