腫瘤壞死因子2型受體（TNFR2）是腫瘤壞死因子受體超家族成員，主要在腫瘤細(xì)胞表面和腫瘤微環(huán)境中抑制性免疫細(xì)胞上表達(dá)，而在人體正常組織細(xì)胞和外周免疫細(xì)胞上不表達(dá)或極少表達(dá)，是免疫逃逸和腫瘤增殖的潛在驅(qū)動(dòng)力。
TNFR2在腫瘤微環(huán)境中也會(huì)表達(dá)在抑制性免疫細(xì)胞中，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和髓源抑制性細(xì)胞，除了協(xié)助免疫逃逸、腫瘤生長(zhǎng)以外，還是檢查點(diǎn)阻斷抵抗性的潛在驅(qū)動(dòng)力。對(duì)于PD-1耐藥和PD-1敏感模型，TNFR2單抗均有明顯的抑瘤效果，因此，與PD-1抑制劑聯(lián)用是TNFR2單抗重要的開發(fā)策略之一。
同時(shí)，針對(duì)自身免疫病，TNFR2激活劑可進(jìn)一步活化Treg細(xì)胞，抑制Teff細(xì)胞（效應(yīng)T細(xì)胞），下調(diào)免疫細(xì)胞的過度活化。因此，作為腫瘤和自免疾病的新一代潛力靶點(diǎn)，TNFR2成為眾多藥企布局的對(duì)象。
TNFR2調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)機(jī)制（圖源：TNF Receptor 2 Makes Tumor Necrosis Factor a Friend of Tumors）
TNFR2國(guó)內(nèi)外布局
目前，針對(duì)TNFR2的藥物研發(fā)主要分為兩大類：TNFR2抑制劑和TNFR2激動(dòng)劑。其中TNFR2抑制劑一方面可以有效阻斷TNF跟TNFR2的結(jié)合，抑制Treg的增殖和功能，也可以靶向殺傷TNFR2高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，跟PD1、PD-L1在體內(nèi)都有非常好的協(xié)同效果。
TNFR2抑制劑作用示意圖（來(lái)自：參考3）
TNFR2激動(dòng)劑主要通過激活Treg細(xì)胞并抑制Teff細(xì)胞增殖，下調(diào)免疫細(xì)胞的過度活化，進(jìn)而恢復(fù)免疫平衡。
TNFR2激動(dòng)劑作用示意圖（來(lái)自：參考3）
TNFR2靶向藥物研發(fā)進(jìn)展（來(lái)自：公開資料、clinicaltrials）
BI-1808是Biolnvent公司研發(fā)的一款TNFR2抑制劑，也是全球首 個(gè)獲批臨床的TNFR2抑制劑。在已完成的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，BI-1808的安全性和耐受性良好，在劑量遞增期間未觀察到嚴(yán)重的不良事件或劑量限制性毒 性。2022年AACR年會(huì)上，Biolnvent公司報(bào)告了BI-1808的最新研究結(jié)果。研究表明BI-1808抗腫瘤作用主要通過FcγR依賴性，以及可能通過腫瘤內(nèi)Treg耗竭、CD8+T細(xì)胞擴(kuò)增和先天免疫細(xì)胞調(diào)控結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)。隨后的IIa期試驗(yàn)將評(píng)估BI-1808作為單一藥物以及與pembrolizumab聯(lián)用在肺癌和卵巢癌患者中的療效，以及BI-1808作為單一藥物在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者中的療效。
LBL-019是維立志博自主研發(fā)的一款高親和力抗TNFR2人源化單抗。臨床前研究顯示，LBL-019可顯著促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的活化和增殖，在小鼠腫瘤模型中，單藥即顯示出顯著的抗腫瘤效果，與PD-1抗體聯(lián)用具有進(jìn)一步的協(xié)同作用；在食蟹猴上完成的GLP臨床前安全性評(píng)價(jià)顯示，最大劑量200 mg/kg下無(wú)明顯毒副作用。目前處于I/II期臨床研究階段。
SIM-0235是先聲藥業(yè)自主研發(fā)的一款I(lǐng)gG1（免疫球蛋白G1）型人源化抗TNFR2單克隆抗體。臨床前研究顯示，SIM0235具有較高的結(jié)合特異性，可高效阻斷TNFα與TNFR2結(jié)合誘導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路活化，有效抑制Treg細(xì)胞的增殖和功能，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境。在體內(nèi)藥效模型中，SIM0235在多種腫瘤模型中均有顯著的抗腫瘤作用，且與抗PD-L1抗體聯(lián)用有顯著的治療效果。目前處于臨床I期階段。
HFB200301是高誠(chéng)生物自主研發(fā)的一款抗TNFR2抗體，也是高誠(chéng)生物首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的產(chǎn)品。體外研究表明，HFB200301可以激活T細(xì)胞、NK細(xì)胞。體內(nèi)研究中，HFB200301可以擴(kuò)增CD8+ T細(xì)胞、CD4+ T細(xì)胞、NK細(xì)胞，但不會(huì)擴(kuò)增Treg細(xì)胞。另外，HFB200301在小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。
BITR2101是Boston Immune研發(fā)的一款抗TNFR2抗體。2021年2月，百濟(jì)神州以1.21億美元引進(jìn)BITR2101, 獲得了BITR2101在亞洲、澳大利亞和新西蘭的獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。目前正處于多項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)階段，其中包括評(píng)估BITR2101聯(lián)合百濟(jì)神州抗PD-1抗體替雷利珠單抗療效的組合用藥研究。
AN3025是阿諾生物研發(fā)的一款新型人源化IgG1 TNFR2抗體，其以亞納摩爾級(jí)親和力結(jié)合人體細(xì)胞TNFR2的胞外域，并阻止其配體TNF結(jié)合TNFR2。臨床前研究結(jié)果顯示，AN3025抗體在結(jié)合TNFR2方面顯示出極高的親和力，可以阻斷TNFR2與TNF的相互作用。另外，該產(chǎn)品在Treg/Teff共培養(yǎng)試驗(yàn)中對(duì)干擾素-γ(IFN-γ)的產(chǎn)生表現(xiàn)出一定的促進(jìn)作用。
BC011是寶船生物與百奧賽圖聯(lián)合研發(fā)的一款新型TNFR2非阻斷治療抗體。2020年，寶船生物與百奧賽圖達(dá)成合作，雙方共同開發(fā)BC011項(xiàng)目。其中，百奧賽圖在完成BC011項(xiàng)目先導(dǎo)抗體篩選后，寶船生物繼續(xù)后期臨床研究。臨床前研究表明，與其他TNFR2抗體產(chǎn)品相比，BC011在體外能夠有效促進(jìn)CD8+T細(xì)胞增殖。另外，在人源化的TNFR2腫瘤同源小鼠模型中，BC011單一療法在劑量依賴性方式下可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。與人源化抗PD-1或PD-L1抗體聯(lián)用，和單藥相比，BC011也顯著提高了抗腫瘤活性。BC011抗體顯著增加了腫瘤微環(huán)境中Teff/Treg的比率，在TNFR2人源化小鼠中也顯示了良好的耐受性，劑量增加到100 mg/kg仍未觀察到產(chǎn)品相關(guān)毒 性。
總體來(lái)看，與 PD-1、LAG-3、4-1BB 相比，近年來(lái) TNFR2 的基礎(chǔ)研究并不算火熱。在Google Scholar上搜索TNFR2關(guān)鍵詞，從2017年到2021年間相關(guān)學(xué)術(shù)論文共8330篇，而PD-（L）1則有63700篇，差距明顯。不過，隨著對(duì)于新靶點(diǎn)的不斷深入挖掘，TNFR2的重要性日漸受到關(guān)注。目前，TNFR2已被看作是繼CTLA-4、PD- (L) 1、TIGIT等熱門靶點(diǎn)之后又一備受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)，甚至被認(rèn)為是腫瘤免疫療法中的下一個(gè)“王牌”靶點(diǎn)。另外TNF家族已涌現(xiàn)出一大批藥物靶點(diǎn)，許多藥物已經(jīng)上市甚至占據(jù)了同類疾病藥物相當(dāng)大的市場(chǎng)份額，TNFR2以其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)功能在實(shí)體瘤以及自身免疫病中均有效果，作為繼PD-1、CLTA-4后極具潛力的靶點(diǎn)，TNFR2能否再創(chuàng)佳績(jī)，值得期待。
TNFR2 研發(fā)賽道才剛剛開始，國(guó)內(nèi)外TNFR2開發(fā)進(jìn)度還沒拉開差距，未來(lái)誰(shuí)將率先出線，藥渡將持續(xù)關(guān)注。
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