以布洛芬為例，探索提高難溶性藥物生物利用度的策略

       隨著藥物研發(fā)的進步，大量化學合成藥物走進了臨床，但根據統(tǒng)計，高通量篩選獲得的藥物中有40%難溶于水，直接合成的藥物中又有高達60%難溶于水?？诜苿┦桥R床應用最廣泛的制劑形式，但難溶性化合物在制成口服制劑后由于溶解度和溶出限度，難以達到臨床治療的要求，限制了新化合物的應用。因此，解決難溶性化合物的生物利用度問題一直是困擾制藥領域的研究重點。

       布洛芬是一種具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的手性非甾體抗炎藥，難溶于水，通常用于治療輕度至中度疼痛，特別是炎癥和術后疼痛以及類風濕關節(jié)炎。1960年代，布洛芬作為阿司匹林的替代物，開始走進了臨床實踐中，直到1985年布洛芬的專利保護失效，隨后世界各國的仿制藥工廠，紛紛開動馬達生產布洛芬，讓布洛芬這一藥物變得唾手可得，我們才能夠在醫(yī)院和藥房里輕松買到布洛芬。2022年年底的一波搶購潮，又重新把這款老藥拉進了我們的視野，布洛芬成藥的背后也蘊含了許多制劑學中工藝。本文將從經典藥物布洛芬出發(fā)，對常用的提高難溶性藥物生物利用度的策略進行介紹。

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       布洛芬簡歷：

       阿司匹林的替代物

       英國的諾丁漢Boots公司實驗室的斯圖爾特·亞當斯教授是布洛芬的發(fā)明者，也是世界上第一位服用布洛芬的人。在當時，風濕性關節(jié)炎患者苦于阿司匹林的胃腸道的不良反應，急需一款替代的藥物，亞當斯選擇了水楊酸的衍生物作為研究方向，逐步把目光聚焦在苯丙酸上，并申請了一系列的專利，而他在一次宿醉引起的頭痛后服用了600mg的異丁苯丙酸（布洛芬）取得了意外的好效果，隨后布洛芬走進臨床并在1983年被批準為非處方藥在全球推廣。

       1985年布洛芬的專利過期后，加拿大威朗制藥國際公司（Bausch Health）進一步改進了布洛芬的生產工藝，提高了藥品的經濟性，讓所有人都用得起廉價放心的藥物。

       布洛芬具有手性結構，S(+)-布洛芬和R(-)-布洛芬，R(－)異構體在體內可以轉化成S(＋)結構，常用的布洛芬都是外消旋體，右旋布洛芬是布洛芬(外消旋體)的 S(+)-異構體。研究發(fā)現，布洛芬的藥理活性主要來自于右旋體，相同劑量右旋布洛芬比布洛芬消旋體具有更高的療效，較小劑量就可以達到治療效果，不良反應少，安全性高。目前市場也有右旋布洛芬制劑出售。

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       藥代動力學和局限性

       布洛芬屬于苯丙酸結構，是難溶性藥物，在水和體液中溶解度非常小，在胃中的溶解度有限，盡管口服吸收迅速，但生物利用度<30%，1-2ｈ血藥濃度達峰值，血漿蛋白結合率高達99％，半衰期短(1.8-2h)。藥物主要肝 臟代謝，在尿液排出，鎮(zhèn)痛時血藥濃度在68-101 mg/L，400 mg布洛芬大約需要45分鐘才能建立臨床顯著的鎮(zhèn)痛效果。而因此為了維持有效血藥濃度需要頻繁給藥（3-4次/日），但長期大量服用可引起胃腸道刺激反應、腎 臟損傷等。

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       常見的劑型與對應的解決策略

       結構決定性質，制劑改變性能。布洛芬的溶解度影響制劑的溶解和吸收，是開發(fā)高效口服布洛芬制劑的常見問題。此外，布洛芬普通片壓片時常發(fā)生粘沖，開片現象，溶解時限較長，溶出度小，在生產過程中經常出現問題。為了克服這一系列問題采用一些制劑學的技術，如改變藥物的合成結晶工藝，提高藥物的溶解度，緩釋技術等大大拓寬了布洛芬的應用場景。

       （一）片劑與泡騰劑：顆粒結晶技術克服溶解性問題

       結晶的純化與分離技術，推動了原料藥行業(yè)的發(fā)展，藥物以適當的方式結晶后，不僅便于包裝和存儲，也影響著制劑的加工性。通常來說，細針狀的晶體容易把過濾裝置堵塞。因此，在原料藥的化學合成過程中，要獲得盡可能全面的了解晶型信息，考察不同的晶型的藥效、毒 性和穩(wěn)定性方面的差異性。也是因此國內外藥典都將藥物晶型作為重要的質量指標。對于企業(yè)來說，藥物的重要的晶體結構都需要用專利加以保護。

       布洛芬通常呈現針狀晶體，普通的晶體粉末易于聚集且發(fā)粘，運輸和儲存都會發(fā)生結塊的問題，而且流動性差，壓縮性差，故而制片前需要研磨。在上個世紀八十年代，布洛芬的專利到期，國內開始仿制布洛芬時，由于規(guī)模小，工藝落后成本高，市場競爭力小，國內的布洛芬行業(yè)一度遭到印度生產的布洛芬的打擊，許多小廠紛紛破產。隨著中國加入WTO，國家對于藥品質量要求的提高，國內企業(yè)，通過對結晶技術及裝置的改進，從而提高了布洛芬晶體的產品質量。

       在早期的工藝中，常常使用丙烯酸樹脂、表面活性劑等，利用溶劑變換技術（溶析結晶法），通過晶體的聚集得到球形的布洛芬晶體。通過上述方法得到流動性、可壓縮性、溶解度、溶解速度等方面較好的布洛芬晶體。而今天，隨著制劑工藝的發(fā)展，常采用溶劑擴散法、蒸發(fā)凝聚法，抗溶劑超聲結晶，超臨界溶液流體法等性能更優(yōu)的布洛芬粉末，布洛芬納米晶體等，這些原料可以不需要粘合劑直接進行壓片；在制備泡騰劑時，溶解性也優(yōu)于原料。

       （二）精氨酸布洛芬：制備成鹽或酯提高溶解度

       提高溶解度最有效的方法就是引入可離子化的基團，通常對于帶有羧酸這類基團的藥物在特定的pH環(huán)境中會電離，引入堿性基團或者結合成酯類可以提高溶解度。

       布洛芬是一種弱酸性藥物，通常在胃中結合，在到達十二指腸環(huán)境之前容易沉淀，在十二指腸環(huán)境中更易溶解。25℃時，pH 1.5布洛芬在水中的溶解度時為46μg/mL，在pH高于7時，其溶解度大于300 μg /mL。利用布洛芬其羧基進行酯化或者利用其羧基的酸性成鹽從而將其制備成可溶性的鹽或酯，如布洛芬和堿性輔料（如精氨酸鹽、賴氨酸鹽）成鹽，相比于標相比準片劑，布洛芬鹽制劑的Cmax值更高。最 具有代表性就是精氨酸布洛芬顆粒，與精氨酸鹽結合后的制劑提高了布洛芬的溶解度，比布洛芬的吸收速度更快，而且無蓄積。

       （三）緩釋制劑：降低釋藥速度，延長藥效

       緩釋制劑是指在規(guī)定的釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物。能使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現象，有利于降低藥物的毒副作用，對于半衰期短的藥物，可降低給藥頻率，提高依從性和治療效果。

       布洛芬的半衰期較短,為了維持有效血藥濃度需要一天多次給藥，為了滿足臨床用藥的需要，增加其在體內的釋放速度和程度，提高生物利用度和體內吸收程度，減少對胃腸道的刺激性和降低不良反應，獲得更好的臨床療效，緩釋技術提供了解決的方案。

       目前提供緩釋技術方案的廠家比較多，常見的制劑處方有將凝膠型、溶蝕型和不溶型等高分子輔料與藥物混合制備的緩控釋骨架片；將包含布洛芬固體分散制備的速釋層和用乙基纖維素包衣后制備的緩釋層結合后制備兼具速釋和緩釋的兩層片。

       目前藥店中最常見的還是布洛芬緩釋膠囊，將布洛芬制備成微型片或者布洛芬經過包衣處理制成顆粒、小丸、微丸填充到膠囊中制成多單元劑量給藥形式，這樣的劑型設計可以減少突釋風險，減少體內外差異性，提高消化道分散度，藥物釋放速度慢而相對穩(wěn)定，減少胃腸道不良反應。如中美天津史克制藥公司的芬必得?（Fenbid）。

       芬必得?布洛芬緩釋膠囊，主要布洛芬同阻滯劑（聚乙烯吡咯烷酮）混合制成口服的控釋微丸，這些微丸的直徑小于2.5mm，提高了藥物與胃腸道的接觸面積，口服吸收完全，而且不同釋藥速率的小丸相互組合，可以獲得理想的釋藥速率，獲得預期的血藥濃度。根據研究顯示芬必得?的半衰期是T1/2=4.875h，血藥濃度的波動小，使得布洛芬成為一種定量、長效的緩釋制劑，服用一次，有效血藥濃度維持12h，而且副作用小，長期服用具有良好的耐受性。

       （四）布洛芬混懸液：適口，易分裝

       混懸液是將不溶性的藥物顆粒分散在液體分散介質中形成的不均勻分散系的液體藥劑，典型的口服混懸制劑中通常含有助懸劑、潤濕劑，調味劑，緩沖劑，防腐劑和活性藥物，助懸劑主要是甘油、糖漿等低分子助懸劑或者天然、合成高分子一類的提供合適的流體粘度，使得活性藥物懸浮在均勻的流體中。相比于固體制劑以掩蓋藥物的不良氣味，更加便于服用。

       國內早在2000年就由四川中方制藥推出了布洛芬緩釋混懸液，主要的制劑工藝是將布洛芬通丙烯酸樹脂形成復合物微球，降低布洛芬的刺激性，再以無水己醇為溶劑，蔗糖醋酸水溶液為非溶劑，布洛芬的丙烯酸樹脂乙醇溶液遇大量水性介質時形成近似水包油型乳化液滴，乙醇自乳化液中擴散出來，進入水性介質，藥物和聚合物結晶析出，通過控制主藥與丙稀酸樹脂的比例，控制微球的粒徑和孔隙率，達到控釋的目的。布洛芬緩釋混懸液已于2000年獲得新藥證書，也是我國批準的第一個緩釋混懸劑，但目前國內的藥店里卻幾乎見不到。

       但是國內藥店最常見還是美 林?、吉浩?這樣的布洛芬混懸液，這類制劑的設計成具有果味的混懸液，劑量小通常由兒童患者家長分劑量用藥。以美 林?為例，美 林?的制劑處方主要包括布洛芬、預膠化淀粉、黃原膠、甘油、無水檸檬酸、苯甲酸鈉、蔗糖、吐溫 80、食用香精、食用色素等，其中布洛芬經過微粉化處理后均勻分散于制劑中；使用預膠化淀粉和黃原膠作為助懸劑增加了混懸劑的黏度，降低了粒子的沉降速度；吐溫-80作為潤濕劑；無水檸檬酸為 pH 調節(jié)劑，使混懸劑的 pH 穩(wěn)定在 3.5~5.0，而苯甲酸鈉在酸性條件下能轉化為苯甲酸起到防腐劑的作用；蔗糖、食用色素、食用香精調節(jié)制劑的口感。美 林?的物理穩(wěn)定性良好，是目前臨床上常用的兒童用布洛芬混懸劑，而藥代學研究表明，相比于片劑，布洛芬混懸液吸收快、達峰時間短、峰濃度高，但兩者的AUC面積和CL基本一致，這說明兩者主要在吸收動力學有明顯差異而吸收程度和消除動力學性質基本一致。

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       結語

       難溶性藥物在水中溶解度小，藥物難以被人體吸收，體內消除速度快，容易出現血藥濃度的峰谷現象，布洛芬在水中幾乎不溶解，在其口服制劑的制備中一般需要將其溶解，再以增溶后的原料基礎上制備各種制劑。傳統(tǒng)的技術如共晶技術，固體分散體，包合物技術等劑方法仍在發(fā)光發(fā)熱，新型的技術納米晶體、納米乳等這些新型的載體制備方法的也愈加成熟，提高難溶性化合物生物利用度，更多地需要結合藥物本身的結構特點、理化性質、治療劑量和制劑技術特點進行綜合的考慮。