禮來“碰壁”百億市場背后，絕 對不能犯的臨床錯誤

       天下武功，唯快不破。創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，更是遵循此道。

       不過，欲速則不達。在真正的臨床試驗中，往往會遇到這樣或那樣的問題，拖慢臨床試驗的進度。但這些問題，并不是都不可避免。

       比如，禮來的阿爾茨海默癥藥物Donanemab，由于臨床試驗中“入組人數(shù)”少6名，加速審批遭到FDA拒絕。

       這是一個本可以避免的臨床錯誤，卻給禮來造成數(shù)以億計的損失，Donanemab也由此失去先發(fā)優(yōu)勢。

       事實上，包括阿爾茲海默癥在內(nèi)的慢性病臨床試驗，由于臨床規(guī)模大、跟蹤隨訪時間長，對藥企綜合執(zhí)行能力的要求越來越高。

       不同的設(shè)計決定了一個臨床試驗的結(jié)果，而一個床試驗的結(jié)果則決定了產(chǎn)品的走向。

       要贏下這場競賽，所有藥企都要做得更多、更好。

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       阿爾茨海默癥競速賽，禮來落后

       在研的阿爾茨海默癥藥物中，禮來的Donanemab一度備受期待。

       原因在于，Donanemab與已獲批上市的阿爾茨海默癥藥物都有得一拼。

       與已獲批上市的阿爾茨海默癥藥物Aduhelm相比，Donanemab在頭對頭臨床試驗中，顯示出比Aduhelm更強的清除患者大腦中淀粉樣蛋白的能力；而與另一款獲批上市的阿爾茨海默癥藥物Lecanemab相比，Donanemab則與其作用機理類似。

       在不少人看來，這兩款藥物都能獲批上市，Donanemab獲批上市的問題應(yīng)該也不大。因此，市場對Donanemab期待頗高，Evaluate Pharma曾預(yù)測，Donanemab如果能夠成功獲批上市，2026年的銷售額將達到31億美元。

       不過，市場對于Donanemab的美好暢想，夭折在了第一步。

       1月19日，F(xiàn)DA拒絕了Donanemab用于治療早期癥狀性阿爾茨海默病的加速批準。

       理由很簡單，不是因為安全問題，也不是因為效果問題，而是因為在臨床試驗中入組的人數(shù)不夠。

       在臨床試驗中，Donanemab試驗組中的患者僅有94人，而FDA要求禮來提供至少100名接受過12個月持續(xù)治療的患者數(shù)據(jù)。

Donanemab二期臨床實驗流程

       僅僅6名患者的缺失，給禮來造成的損失卻要以億為單位計算。這并非危言聳聽，加速批準失敗意味著Donanemab如果想要獲批上市，需要等待完整的三期臨床試驗結(jié)果出爐。

       禮來預(yù)計，符合FDA要求有100名患者參與的臨床試驗結(jié)果，將在2023年第二季度公布。屆時，禮來需要憑借這份臨床數(shù)據(jù)，再次向FDA遞交藥物上市申請，整個過程少說也要個一年半載。

       耗錢耗時費力不說，更重要的是，Donanemab丟掉了先發(fā)優(yōu)勢。

       原本Donanemab和Lecanemab應(yīng)該可以前后腳獲批上市，同臺競技。但如今，Donanemab上市還遙遙無期，Lecanemab則在1月6日成功獲批上市，并開啟商業(yè)化之路。

       要知道，對于阿爾茨海默癥這種慢性病來說，患者并不會輕易換藥。這一年多的時間差距，已經(jīng)足夠Lecanemab提前占領(lǐng)醫(yī)生和患者的心智。

       在這場競速賽中，禮來失去了先發(fā)優(yōu)勢。更令人惋惜的是，患者數(shù)量不足的問題，本可以在臨床試驗開展之前便解決的。

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       一個可以避免的臨床錯誤

       對于禮來來說，臨床試驗入組患者不足這個問題是完全可以避免的。

       畢竟，在臨床試驗中入組多少患者這件事上，監(jiān)管是有指導標準的。

       目前，不管是FDA還是EMA，對入組患者數(shù)量及參與者的研究的時間長度要求，均遵循國際協(xié)調(diào)會議 (ICH) E1指南的建議：臨床試驗中患者總樣本量至少為1000至1500人，用藥6個月患者至少300人，用藥12個月患者至少100人。

       對于一些罕見病來說，藥物臨床門檻可能稍低，即便入組患者少于這一標準，也還有希望獲批上市。

       但對于阿爾茨海默癥這種患者群體龐大的慢性病來說，臨床試驗中樣本量要足夠大才具備參考價值，才能進行長期跟蹤研究。

       一開始，Donanemab的入組患者數(shù)量也能滿足FDA的要求。Donanemab的臨床試驗中，有257名患者入組，其中分到治療組患者131名、安慰劑組有126名。

       那么，試驗做到最后，為什么又會出現(xiàn)患者不足的情況呢？

       按照禮來的說法，患者不足是由于斑塊減少導致許多患者在治療6個月時就可以停止給藥，最終導致只有不足100名患者接受Donanemab治療時間達到了12個月。

       當然，不管患者數(shù)量不足背后的原因究竟是什么，本質(zhì)上，這都是一個本可以避免的事件。因為在臨床試驗中，藥企都會提前預(yù)估患者退出率，在招募患者時按照推退出率提前算好盈余的患者樣本量。

       比如，Lecanemab在臨床試驗中，便預(yù)計18個月患者的退出率為20%，并提前做好了盈余的患者招募。

       實際上，禮來阿爾茨海默癥的競品藥物，在臨床試驗中的患者數(shù)量均不少。比如Lecanemab和Aduhelm。

       Aduhelm獲批上市是基于一項名為EMERGE的三期臨床試驗。在這項臨床試驗中，安慰劑組、低劑量治療組和高劑量治療組患者數(shù)量都在500人以上。

患者基線特征

       Lecanemab的獲批則是基于一項名為Clarity AD 的三期臨床試驗，這項臨床實驗共納入了1795名患者。其中，安慰劑組和Lecanemab組患者各897人和898人，最終完成18個月治療的患者，兩組各有729人和757人。

       相比之下，Donanemab最終僅94人完成12個月治療的臨床數(shù)據(jù)，也就顯得不那么具備說服力。

       這再次提醒我們，不同的設(shè)計決定了一個臨床試驗的結(jié)果，而一個臨床試驗的結(jié)果則決定了產(chǎn)品的走向。如果在當初臨床試驗設(shè)計中，禮來在招募患者時留出更多的盈余樣本量，今日故事的走向或許會不一樣。

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       來自慢性病臨床試驗的挑戰(zhàn)

       事實上，慢性病的特征，對藥企的臨床設(shè)計、執(zhí)行力提出了更高的挑戰(zhàn)。

       正如前文所說，對于患者群體龐大的慢性病來說，臨床試驗中樣本量要足夠大才具備參考價值，也能盡可能避免患者脫落的影響。因此，慢性病臨床規(guī)模動輒成千上萬人。

       比如阿爾茨海默病，目前全世界有超過5500萬阿爾茨海默癥患者。而前文提到的Aduhelm和Lecanemab，三期臨床實驗患者規(guī)模均在1500人以上。

       再比如慢性體重管理?；邶嫶蟮姆逝趾透鼮辇嫶蟮膼勖廊巳海瑴p肥藥（GLP-1受體激動劑）成了各大藥企眼中的香餑餑。

       不久前，諾和諾德開啟一項GLP-1雙靶點臨床，入組患者達4000人；2018年，司美格魯肽在超重/心血管適應(yīng)癥方面的臨床，患者數(shù)量達17500人。禮來也不甘落后，去年10月開啟了一項15000人的減肥大臨床。

       慢性病患者規(guī)模大的同時，異質(zhì)性也較大。異質(zhì)性指的是疾病的發(fā)病機制復(fù)雜，即便是相同的疾病的發(fā)病機制卻可能并不相同。阿爾茨海默癥最為典型，其誘發(fā)因素可以達到30多種，如年齡、遺傳因素、腦部缺血缺氧、腦損傷等等。

       面對這些異質(zhì)性，只有當臨床試驗中納入的樣本量足夠大時，才更可能保證各種類型的患者都會被納入研究中，臨床結(jié)果也就越可信。也就是統(tǒng)計學中的“大數(shù)原則”。

       如果你想要做同一個適應(yīng)癥的臨床試驗，需要什么資源？

       首先，很多錢和資源。

       大規(guī)模臨床試驗，就是一個龐大的“吞金獸”。有錢還不是萬 能的。因為大型臨床試驗，不僅需要“買”大量的病人，更需要大量的優(yōu)質(zhì)的醫(yī)生、研究員、牽頭專家，而這些核心資源都是稀缺的。

       其次，極強的隨訪能力。

       慢性病臨床試驗，不僅規(guī)模大，還需要長時間跟蹤患者，持續(xù)不斷對這些患者進行隨訪、數(shù)據(jù)分析，如何減少患者在臨床試驗的脫落，如何保證臨床試驗的可持續(xù)性，同樣是不小的挑戰(zhàn)。

       相比罕見病通常只有幾百甚至幾十人的患者入組規(guī)模，慢性病臨床的難度無疑提高了N個量級。所以，大規(guī)模臨床試驗考驗的是一家藥企的綜合執(zhí)行能力。

       當然，難度越大，也意味著一旦率先攻克，商業(yè)化“錢”景越大。