舒沃替尼擬納入優(yōu)先審評，EGFR Exon20ins競爭烽煙起！

       信息速遞

       2023年2月8日，CDE官網顯示，迪哲醫(yī)藥自主研發(fā)1類新藥舒沃替尼片（Sunvozertinib，研發(fā)代號DZD9008）被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）新藥審評中心（CDE）納入擬優(yōu)先審評品種，用于既往經含鉑化療治療時或治療后出現疾病進展、或不耐受含鉑化療，并且經檢測確認存在表皮生長因子受體（EGFR）20號外顯子插入突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的成人患者。

       2020年12月18日，舒沃替尼片的該適應癥已獲得CDE“突破性治療認定資格”。2022年1月28日，FDA授予舒沃替尼片的該適應癥“突破性療法認定”。2023年1月6日，舒沃替尼片的該適應癥已被CDE納入“優(yōu)先審評品種”名單。舒沃替尼是肺癌領域首 個且目前唯一獲中、美雙“突破性療法認定”的1類新藥。2023年1月10日，迪哲醫(yī)藥向NMPA遞交的EGFR-TKI抑制劑舒沃替尼片的上市申請（NDA）已獲受理。

       圖片來源：CDE官網

       關于EGFR Exon20ins NSCLC

       在全球惡性腫瘤導致的死亡中，肺癌排名 第一。肺癌分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌兩大類，其中NSCLC約占肺癌的85%，而表皮生長因子受體（EGFR）突變是 NSCLC最常見的基因突變類型，特別是針對EGFR 19del、21號外顯子L858R及T790M等經典的突變，而對于預后較差的EGFR 20號外顯子插入突變（EGFR Exon20ins，約占EGFR突變NSCLC患者的4%-12%），因其對EGFR-TKI靶向治療不敏感，被稱之為“難治突變”。此外，有研究表明23%–39%的EGFR Exon20ins突變型晚期NSCLC患者治療初期即存在腦轉移，盡管過去一年有針對該疾病的 EGFR-TKI藥物在美國附條件上市，但對腦轉移的療效仍十分有限，ORR不足20%。迄今為止，NSCLC中已發(fā)現多種不同的EGFR Exon20ins亞型，各亞型對特定的EGFR-TKI敏感性不同，因此，亟需開發(fā)出能夠高效抑制EGFR Exon20ins各突變亞型的EGFR-TKI。

       關于舒沃替尼

       舒沃替尼是迪哲醫(yī)藥自主研發(fā)的具有高選擇性、不可逆的特異性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），從EGFR 20號外顯子插入突變非小細胞肺癌（EGFR Exon20ins NSCLC）這一未被滿足的臨床需求出發(fā)，通過對EGFR Exon20ins蛋白結構以及已有EGFR-TKI化學結構（奧希替尼）的分析，經過多輪設計、合成、測試，研發(fā)出舒沃替尼這一高效、高選擇性及具有良好藥代動力學特征的全新一代EGFR-TKI，能夠有效抑制EGFR Exon20ins，并對EGFR敏感突變、T790M雙突變和罕見突變均有效，同時保持對野生型EGFR的高選擇性。

       圖片來源：M Z Wang, et al. Cancer Discov. 2022 Jul 6; 12(7): 1676 - 1689.

       舒沃替尼具備良好的藥代動力學特征。人體半衰期長達約50小時，PK曲線平緩，因此連續(xù)用藥達到穩(wěn)態(tài)時藥物峰值濃度和谷底濃度差距小。上述PK特征有利于對靶點的持續(xù)抑制，且降低由于藥物峰值濃度過高帶來的不良事件發(fā)生的可能性。此外，舒沃替尼與已獲批EGFR-TKI相比具備更好的安全性，因為藥物相關的TEAE（治療期間出現的嚴重不良事件）導致永 久停藥和減劑量、3級藥物相關TEAEs發(fā)生率較低。

       舒沃替尼的藥物研發(fā)、轉化科學和臨床研究成果在多個國際學術會議（2019AACR壁報、2021ASCO口頭報告、2021WCLC口頭報告、2022ASCO壁報討論、2022WCLC壁報報告、2022NACLC口頭報告、2022ESMO壁報報告）和美國癌癥研究協(xié)會（AACR）官方影響因子最高期刊Cancer Discovery（影響因子：39.397）發(fā)表。根據迪哲醫(yī)藥2022年半年度報告披露的信息，已累計投入約5595萬人民幣用于舒沃替尼的研發(fā)，預計總投資規(guī)模為11429萬人民幣。

       此次遞交NDA是基于一項舒沃替尼用于治療既往接受過鉑類化療、EGFR 20號外顯子插入（Exon20ins）突變型晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的中國注冊臨床試驗（WU-KONG6，臨床試驗登記號：CTR20211009）的結果，主要終點為盲態(tài)獨立中心評估委員會（BICR）確認的腫瘤客觀緩解率（cORR）。截至2022年7月31日，中國注冊臨床試驗數據顯示，舒沃替尼治療既往接受含鉑化療失敗的EGFR Exon20ins突變型晚期NSCLC，在2期推薦劑量（RP2D）300 mg下，cORR達59.8%，基線伴有腦轉移患者經確認的ORR為48.4%，研究共納入30種EGFR Exon20ins突變亞型，不論插入突變發(fā)生位點，均觀察到顯著的抗腫瘤活性：2例患者發(fā)生在c-螺旋結構（c-helical），ORR達100%，疾病控制率（DCR）達 100%；71例患者插入突變發(fā)生在近環(huán)端 (nearloop)，ORR達62.0%，DCR達88.7%；24例患者插入突變位置發(fā)生在遠環(huán)端（far-loop），ORR達50.0%，DCR達83.3%。舒沃替尼整體安全性良好，常見不良反應類型與傳統(tǒng) EGFR-TKI類似，且絕大多數為1-2級不良反應，臨床可管理及恢復。

       關于PH001

       PH001（又稱YK-029A）是蘇州浦合醫(yī)藥控股的子公司海南越康生物醫(yī)藥有限公司開發(fā)的第3代EGFR-TKI藥物，適用于未經系統(tǒng)治療的EGFR 20外顯子插入突變（EGFR Exon20ins）晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。2022年9月5日，該適應癥已獲得CDE“突破性治療認定資格”。

       2022年CSCO年會上公布了PH001（YK-029A）項目一線治療EGFR Exon20ins肺癌患者的臨床1期研究（CTR20180350），入組隊列1共15例（經治，150mg，QD）、隊列2共10例（經治，200mg，QD）和隊列3共28例（初治，200mg，QD），主要研究終點為ORR，次要研究終點包括PFS、DOR、DCR和安全性。結果顯示ORR為68.4%，6個月DOR為65.3%，DCR為94.7%，中位PFS未達到，6個月的PFS率為68.4%，同時安全性良好，常見不良反應類型與傳統(tǒng)的EGFR抑制劑類似。

       競爭格局

       真實世界研究發(fā)現，晚期EGFR Exon20ins NSCLC患者一線接受化療、免疫單藥治療和EGFR-TKIs靶向治療的比例分別約為60%、10%和20%，ORR均不足20%，中位OS分別為17.4個月、12.1個月和9.5個月；總體上看，臨床上治療此類患者仍以化療為首選，且療效最優(yōu)，但即使相對療效較好的化療方案，OS也僅為17.4個月左右。因此，這部分患者治療需求亟待滿足，生存亟待改善。

       目前，三代 EGFR-TKI針對EGFR 20號外顯子插入突變NSCLC的治療主要通過高劑量給藥的形式實現，對相應藥物的安全性提出了較高要求。國際上，FDA分別于2021年5月21日、2021年9月14日批準強生的Rybrevant（Amivantamab，研發(fā)代號JNJ6372，雙抗）和武田的Mobocertinib（莫博賽替尼，研發(fā)代號TAK-788，EGFR-TKI）用于治療EGFR Exon20ins NSCLC患者。國內，2023年1月11日，NMPA通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準武田制藥公司申報的1類創(chuàng)新藥琥珀酸莫博賽替尼膠囊（Mobocertinib，商品名：安衛(wèi)力/EXKIVITY）上市。該藥適用于含鉑化療期間或之后進展且攜帶表皮生長因子受體（EGFR）20號外顯子插入突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者，這是第一款也是目前唯一一款獲批用于EGFR 20號外顯子插入突變的口服療法。

       據藥渡數據的不完全統(tǒng)計，目前臨床上有十數款用于治療EGFR Exon20ins NSCLC的EGFR-TKI抑制劑藥物正在推進中，其中處于臨床2/3期的有10款。全球范圍內，研發(fā)進展較快的是武田的莫博賽替尼。國內企業(yè)研發(fā)進展較快的是迪哲的舒沃替尼、Cullinan Oncology/再鼎的CLN-081和浦合醫(yī)藥的PH001，均處于臨床2/3期。

       圖片來源：Yaning Y, Yan W. 4.Curr Opin Oncol. 2023 Jan 1;35(1):37-45.

       莫博賽替尼

       莫博賽替尼（Mobocertinib，研發(fā)代號TAK-788）是武田原研的一款EGFR-TKI藥物，是第一款也是目前唯一一款獲批用于EGFR 20號外顯子插入突變的口服療法。此前被FDA授予優(yōu)先審評資格和突破性療法認定，并于2021年9月16日在美國獲得加速批準，用于治療EGFR Exon20ins NSCLC患者，這是FDA批準的首 款 專門為攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者設計的口服療法。國內上市進程方面，2021年5月24日，莫博賽替尼針對上述適應癥的NDA獲得NMPA受理并被納入優(yōu)先審評。2023年1月11日，NMPA官網公示，武田申報的1類新藥琥珀酸莫博賽替尼膠囊（Mobocertinib，商品名：安衛(wèi)力/EXKIVITY）已通過優(yōu)先審評獲得附條件批準上市，用于含鉑化療期間或之后進展且攜帶表皮生長因子受體（EGFR）20號外顯子插入突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

       此次NDA提交基于一項既往接受過≥1線方案治療的28例患者使用TAK-788治療的臨床2期（NCT02716116）研究，結果顯示ORR為28%，DCR為86%，中位PFS為7.3個月。根據是否有腦轉移進行分組分析，基線時有腦轉移的患者ORR為25%，DCR為67%，基線時無腦轉移的患者ORR為56%，DCR為100%，而且無腦轉患者的PFS更長（3.7 vs 8.1個月）。在安全性方面，莫博賽替尼大多數治療相關不良反應為1-2級且可逆，與其他EGFR-TKI的類似。根據2022年5月發(fā)布的最新結果顯示，經過一年多的隨訪，接受莫博賽替尼治療的患者仍顯示出有臨床意義的獲益，中位生存期為24個月，1年生存率達70%，中位PFS為7.3個月。

       波齊替尼

       波齊替尼（Poziotinib）是一款HER2外顯子20插入突變的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），由韓國韓美藥品研發(fā)。2014年8月，綠葉制藥以2000萬美元從韓美獲得了該產品在中國市場的權利，現已終止。2015年3月，Spectrum與韓美達成協(xié)議，擁有中國和韓國市場之外的權利。2022年11月25日，Spectrum官宣，已收到FDA就波齊替尼的新藥申請（NDA）發(fā)出的完整回復函（CRL）?；谀壳暗臄祿?，FDA拒絕批準Poziotinib用于先前接受過治療的攜帶HER2外顯子20插入突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。CRL要求，Spectrum需要提供更多的數據，包括隨機對照臨床研究，方能獲得該適應癥的批準。

       此次NDA提交基于臨床2期ZENITH20研究（NCT03066206）中Cohort 2的積極結果。Cohort 2的ORR為27.8%，DCR為70%， DOR為5.1個月，中位PFS為5.5個月。安全性方面，87%的患者發(fā)生治療中斷，11例因不良事件永 久停藥，13例發(fā)生治療相關嚴重不良事件。然而，這些單臂臨床試驗的結果，未能支持Poziotinib獲得FDA批準上市。

       2022年9月22日，FDA召開腫瘤藥物咨詢委員會會議（ODAC）討論了波齊替尼的療效。會議上，專家組以9:4的投票結果認為波齊替尼的治療風險大于益處。FDA表示，波齊替尼的問題在于：1）ORR低，DOR短；2）推薦劑量的安全性較差；3）劑量優(yōu)化不足，確證性臨床試驗尚未招募患者。而對于治療EGFR Exon20ins NSCLC，波齊替尼的臨床2期ZENITH20研究（NCT03066206）結果顯示，ORR僅為14.8%，療效差強人意，并且，近2/3的患者因毒 性需要減量治療，嚴重的限制了其臨床應用。

       CLN-081

       CLN-081（前稱TAS6417）是Cullinan Oncology/再鼎合作開發(fā)的一種新型、不可逆的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可以選擇性地靶向作用于表達EGFR突變型的細胞。一項多中心1/2a期劑量遞增和擴展研究（NCT04036682）的中期結果顯示，ORR為38.4%（28/73），DCR為95.9%（70/73），中位PFS為10個月（6-12）。CLN-081使用＜150mg BID劑量長期治療的安全性可接受，絕大多數TRAEs為1~2級，未觀察到≥3級的皮疹、腹瀉。

       2020年12月29日，再鼎醫(yī)藥與Cullinan Oncology聯合宣布，雙方已達成一項獨家授權合作，推進CLN-081在大中華區(qū)（包括中國內地、香港、澳門和臺灣地區(qū)）的開發(fā)、生產和商業(yè)化。根據協(xié)議條款，Cullinan Oncology旗下子公司Cullinan Pearl將獲得2000萬美元的預付款，并有資格獲得最高至2.11億美元的開發(fā)、監(jiān)管、基于銷售的里程碑付款。此外，再鼎醫(yī)藥將根據CLN-081在大中華地區(qū)的年度凈銷售額，向Cullinan支付特許權使用費。再鼎醫(yī)藥將獲得在大中華區(qū)開發(fā)、制造和商業(yè)化CLN-081的獨家權利。

       阿法替尼

       第2代EGFR-TKI藥物阿法替尼由德國勃林格殷格翰開發(fā)，于2013年7月12日首次獲得FDA的注冊批準，用于治療外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換的轉移性NSCLC。2017年2月21日在我國獲批上市，用于治療EGFR基因突變陽性的NSCLC。在2021年ASCO年會，一項阿法替尼聯合西妥昔單抗治療EGFR Exon20ins NSCLC患者的單臂臨床2期（NCT03727724）的中期結果顯示，ORR為47%，17例患者的中位PFS為5.5個月，59%的患者出現3級治療相關不良事件(TRAEs)，最常見的是腹瀉和皮疹(均為18%)。

       奧希替尼

       第3代EGFR-TKI藥物奧希替尼由阿斯利康開發(fā)，2015年11月，FDA加速批準奧希替尼用于治療正在或已經接受EGFR激酶抑制劑治療且呈轉移性EGFR T790M突變陽性的NSCLC患者。2017年3月在我國獲批上市，用于治療EGFR T790M突變陽性的NSCLC。一些回顧性研究評估了其單藥治療EGFR Exon20ins NSCLC患者的療效，ORR為5%-6.5%，中位PFS為2.5-3.6個月。常規(guī)劑量對此類患者似乎無益處，嘗試增加劑量（從80mg提高至160mg）后，一項臨床2期ECOG-ACRIN 5162研究（NCT03191149）結果顯示，ORR提高至25%，DCR為85%，中位PFS為9.7個月，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為5.7個月。在前瞻性研究中，高劑量奧希替尼顯示出對EGFR Exon20ins NSCLC適度的抗腫瘤活性。

       伏美替尼

       第3代EGFR-TKI藥物伏美替尼（Furmonertinib，研發(fā)代碼AST2818，曾用名艾氟替尼（alflutinib））由艾力斯開發(fā)，2021年3月3日，NMPA通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準艾力斯申報的1類創(chuàng)新藥甲磺酸伏美替尼片（商品名：艾弗沙）上市。獲批適應癥為既往經EGFR-TKI治療時或治療后出現疾病進展，并且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治療。2022年6月30日，NMPA批準其用于一線治療EGFR突變的NSCLC。2022年4月26日，適用EGFR Exon20ins NSCLC患者的適應癥已獲得CDE“突破性治療認定資格”。

       2021年ESMO年會上，一項伏美替尼治療既往接受呋喃替尼無效的EGFR Exon20ins NSCLC患者的臨床1期（NCT04858958）結果顯示，經IRC確認的ORR為60%，DCR為100%，未觀察到3級不良事件（AEs）。

       小結

       由于罹患EGFR Exon20ins NSCLC晚期惡性腫瘤的患者，在缺乏有效治療手段的情況下，生存期較短，可能沒有時間等待需要大樣本隨機對照確證性臨床試驗結果數據支持上市的新藥，急需盡早獲得可能有效的新治療機會，因此基于單臂臨床2期研究結果的附條件獲批上市是可行方案。對比幾種小分子靶向藥物的臨床2期ORR，無論是腫瘤ORR（莫博賽替尼28% vs 舒沃替尼59.8% vs CLN-081 38.4% vs 奧希替尼25%），還是腦轉移的患者ORR（莫博賽替尼25% vs 舒沃替尼48.4%），舒沃替尼和CLN-081的療效表現均十分突出，且考慮到轉移患者后的臨床應用上，舒沃替尼的表現一騎絕塵。

       由于結合EGFR野生型受體所致的皮疹、腹瀉等相關AEs是研發(fā)過程中對EGFR Exon20ins NSCLC抑制劑安全性關注的重點。幾種小分子靶向藥物中，局限性較為突出的是波齊替尼，從其2期ZENITH20研究（NCT03066206）可以看到，皮膚和胃腸道毒 性反應發(fā)生率很高，近2/3的患者需減量治療，嚴重限制了臨床應用；此外，莫博賽替尼單藥3級以上不良反應為21%，應用時也需謹慎。相比之下，舒沃替尼和CLN-081的安全性表現更為令人放心。

       華泰證券對迪哲醫(yī)藥的證券研究報告中提到“舒沃替尼屬于全球best-in-class（BIC）產品，出海潛力較大，預計產品有望在中國/海外分別實現銷售峰值25.1/77.7億元，分別對應產品估值46.7/121.1億元。”。此次舒沃替尼獲CDE擬納入優(yōu)先審評，有望在EGFR Exon20ins NSCLC市場競爭中拔得頭籌，然而浦合醫(yī)藥PH001作為目前唯一獲EGFR Exon20ins突變 NSCLC一線治療BTD認定的1類創(chuàng)新藥，雖后發(fā)，但未必不能彎道超車，更有后來者虎視眈眈，究竟誰能在EGFR Exon20ins NSCLC領域脫穎而出，藥渡數據會持續(xù)關注。