中國疾病預(yù)防控制中心在1月25日發(fā)文稱新冠感染已過高峰期，自2022年12初以來，各省份報告人群核酸檢測陽性數(shù)及陽性率呈現(xiàn)先增加后降低趨勢，2023年1月23日已降至1.5萬。然而，感染新冠病毒之后可能會使感染者出現(xiàn)的長期新冠癥狀（Long Covid），一項對735,006名患者的薈萃分析顯示，出現(xiàn)至少一種癥狀的COVID-19的合并長新冠患病率為 37.8%。
全國在院新冠病毒感染者每日變化情況
圖片來源：全國新型冠狀病毒感染疫情情況
“長期新冠”的癥狀涉及呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)等多個系統(tǒng)，會產(chǎn)生包括疲勞、焦慮、抑郁、呼吸急促、腦霧、心悸等不同癥狀。其中消化道癥狀主要包括腹瀉（發(fā)病率4.00%）和腹痛（發(fā)病率3.82%）。
近日，來自意大利研究人員在Gut（IF: 23.06）上發(fā)表了一項研究稱COVID-19患者的腸易激綜合征(irritable bowel disease, IBS)發(fā)生率明顯高于對照組。GI-COVID-19是一項前瞻性、多中心、對照研究，該研究納入了2183名住院患者，排除先前存在胃腸道癥狀和/或手術(shù)的情況，主要分析統(tǒng)計883名患者（614名COVID-19患者和269名對照患者）的情況。經(jīng)1、6、12個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，與對照組相比COVID-19患者的胃腸道癥狀發(fā)生率更高，根據(jù)羅馬IV標準COVID-19 患者報告的IBS發(fā)生率也要更高(0.5% vs 3.2%)。
12個月隨訪中腸道-大腦相互作用診斷(DGBI)障礙的患者比例
來源：10.1136/gutjnl-2022-328483
IBS是最常見的功能性胃腸道疾病之一，其癥狀包括腹部反復(fù)疼痛和排便習(xí)慣的改變（可能是腹瀉、便秘或兩者兼而有之）。根據(jù)排便習(xí)慣的改變，IBS在臨床上可分為以下四種亞型，即腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D)、便秘型腸易激綜合征（IBS-C）、混合型腸易激綜合征（IBS-M）、未分類型腸易激綜合征（IBS-U）。
IBS分類
圖片來源：Examine.com
目前IBS發(fā)病機制遠未明確，病因包括上皮細胞通透性增加、生態(tài)失調(diào)、炎癥、內(nèi)臟超敏反應(yīng)、表觀遺傳學(xué)和遺傳學(xué)，以及腦-腸相互作用改變等。因發(fā)病機制尚未能完全闡明且患者臨床表現(xiàn)差別較大，目前已有的IBS治療方案中的藥物主要以對癥治療（便秘、腹瀉、腹痛、腹瀉等）為主。
IBS常用藥物
IBS全球發(fā)病率為9.8%~12.8%，且近年來的患病率有提升趨勢，而目前的治療選擇仍存在療效不顯著或者具有較大的副作用等局限性。許多公司正在開發(fā)和評估新型腸易激綜合征候選藥物，以改善治療前景。
臨床階段的IBS藥物
BEKINDA（Ondansetron）
BEKINDA是由RedHill Biopharma開發(fā)的一種5-HT3受體拮抗劑Ondansetron的研究性雙峰釋放、每日給藥一次的新制劑，其獨特之處在于其能夠?qū)⑺籴尠旱に经偱c緩釋基質(zhì)相結(jié)合，以快速緩解癥狀，以維持長達24小時的治療效果。BEKINDA（12mg）已在IBS-D的2期研究中表現(xiàn)出良好的療效和安全性，RedHill目前正在完成兩項關(guān)鍵3期研究的設(shè)計。
Olorinab
Olorinab（APD-371）是Arena發(fā)現(xiàn)的候選藥物，它是大 麻素2型受體（CB2）的完全激動劑。該化合物通過其對CB2與CB1的選擇性，可以緩解疼痛而沒有精 神活性不良反應(yīng)。一項在273名受試者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照2b期臨床試驗結(jié)果表明，盡管olorinab耐受性良好，但未達到從基線至第12周總AAPS實現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)顯著改善的主要有效性終點，主要終點是每周平均腹部疼痛評分（AAPS）相對基線的改善情況。使用olorinab治療的第一周內(nèi)疼痛有所減輕，并且在第4周和第8周觀察到AAPS較基線水平有統(tǒng)計學(xué)顯著改善。
ORP101
ORP101是由OrphoMed開發(fā)的外周阿 片受體μ的部分激動劑以及阿 片受體κ的拮抗劑。2018年，ORP-101被FDA授予治療IBS-D的快速通道認證。ORP-101在治療IBS-D的雙盲、安慰劑對照、II期研究種展現(xiàn)出積極結(jié)果?？傮w而言， ORP-101 100 mg組在II期研究中達到了其主要終點，沒有便秘的不良事件，也沒有阿 片類中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)（欣快感，運動或呼吸效應(yīng)，醉酒等）。在12周治療期間內(nèi)，ORP-101 100 mg對沒有膽囊的患者也是安全的。
Blautix
Blautix是4D pharma開發(fā)的一種單株人類腸道共生菌，具有獨特的代謝行為，可能允許治療腸易激綜合征。在腸道內(nèi)，Blautix消耗的氣體會引起腹脹、腹痛和排便頻率的變化。在II期試驗中，Blautix在IBS-C和IBS-D中都表現(xiàn)出了臨床活性信號，并且具有高度良好的安全性和耐受性。
SK08活菌散
SK08活菌散是知易生物基于脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）開發(fā)的LBP藥物。2022年12月，SK08活菌散完成了IBS-D上的一項隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心、劑量探索的II期臨床試驗的所有入組和試驗。該臨床研究的初步結(jié)果顯示SK08有著非常好的安全性，探索到了劑量關(guān)系，觀察到了SK08對于IBS-D的有效性，為后續(xù)III期臨床提供了非常必要的支持。
TNP-2092
TNP-2092是丹諾醫(yī)藥開發(fā)的一個多靶點偶聯(lián)分子，通過抑制 RNA 聚合酶、DNA 旋轉(zhuǎn)酶和拓撲異構(gòu)酶IV的多靶點活性產(chǎn)生殺菌作用。TNP-2092口服劑與利福昔明具有類似的藥代動力學(xué)特性，也是一個胃腸道專屬性的藥物，具有較低的耐藥頻率以及更強的抗菌活性。目前，TNP-2092口服劑已經(jīng)進入II期臨床試驗。
Crofelemer
Crofelemer是Napo Pharmaceuticals開發(fā)的一種CFTR/CaCC雙抑制劑，它是一種植物提取物。在腹瀉時，Cl-分泌增多、伴有高容積水的丟失，Crofelemer通過阻斷氯離子轉(zhuǎn)運使胃腸道氯離子和水流動正?；Ｄ壳癈rofelemer在IBS適應(yīng)癥上的開發(fā)處于臨床II期階段。
RQ-00310941
RQ-00310941是RaQualia開發(fā)的一種具有高活性和選擇性的5-HT2B拮抗劑，該化合物已在動物模型中被證明可有效緩解內(nèi)臟超敏性引起的疼痛和排便異常問題，而不影響正常排便。目前處于治療IBS-D的臨床I期試驗階段，還沒有公布相關(guān)臨床結(jié)果。
SMP-100
SMP-100是科嶺源開發(fā)的5-HT3受體部分激動劑，有望在保持對癥有效的情況下降低傳統(tǒng)拮抗劑的副作用，成為潛在的Best-in-Class藥物。在澳洲完成兩項臨床I期研究中，SMP-100顯現(xiàn)出良好的耐受性和優(yōu)異的安全性，國內(nèi)I期臨床研究仍在進行中。
小結(jié)
-IBS是臨床上最常見的功能性胃腸病之一，全球發(fā)病率約為9.8%~12.8%，一項統(tǒng)計數(shù)據(jù)說明新冠感染者的IBS發(fā)生率可能更高。
-IBS的癥狀已腹痛、腹脹、排便習(xí)慣改變?yōu)橹?，因癥狀長期存在、病程遷延反復(fù)，對患者的生活質(zhì)量造成嚴重影響。
-因發(fā)病機制不明、臨床表現(xiàn)差異較大，IBS的用藥策略以對癥治療為主。
-目前針對IBS的新藥研發(fā)仍在進行中，國內(nèi)方面知易生物、丹諾醫(yī)藥和科嶺源藥業(yè)都有臨床階段的IBS管線。
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