髓系細胞觸發(fā)受體2（triggeringreceptor expressed on myeloid cells-2，TREM2）是免疫球蛋白超家族的一種跨膜受體，近年來被發(fā)現(xiàn)在多種病理過程中起作用。
TREM2主要表達于髓系細胞表面，如巨噬細胞、樹突狀細胞、粒細胞等；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，TREM2主要在小膠質(zhì)細胞中表達。TREM2與多種配體相互作用，其中大多數(shù)配體是組織損傷的標志物，主要為游離的結(jié)合在質(zhì)膜上的帶負電分子，包括細菌、DNA、脂蛋白和磷脂。已有多項研究證實，TREM2參與阿爾茨海默病（AD）等其他神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征相關(guān)的肥胖、脂肪肝和動脈粥樣硬化以及腫瘤等疾病的病理過程。
TREM2的作用機制
TREM2包含一個胞外結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域包括一個V型免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域、一個短胞外結(jié)構(gòu)域、一個跨膜螺旋和一個不含任何信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)運基序的短胞質(zhì)尾部。對小鼠巨噬細胞的研究表明，TREM2與銜接蛋白DNAX激活蛋白12（DAP12）和DAP10結(jié)合，在TREM2與配體相互作用后，這些共同受體被磷酸化，并招募激活細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制。
DAP12，也稱為酪氨酸蛋白酪氨酸激酶結(jié)合蛋白（TYROBP），介導(dǎo)脾 臟酪氨酸激酶Syk的激活，而DAP10通過招募磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）促進信號傳導(dǎo)。TREM2可以結(jié)合DAP12或DAP10，并可能形成TREM2-DAP12-DAP10異二聚體。下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)嚴重依賴于這些活動；例如，在小鼠巨噬細胞中，DAP12是Ca2+動員所必需的，而DAP10對絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT1）和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）的激活至關(guān)重要。
TREM2信號激活和調(diào)控是一個復(fù)雜的過程，主要取決于組織微環(huán)境和細胞內(nèi)狀態(tài)。在正常生理狀態(tài)下，TREM2僅在特定組織中被激活，而在病理狀態(tài)下，TREM2信號傳導(dǎo)可以作為機體感知組織損傷并抑制損傷的重要免疫信號，包括誘導(dǎo)吞噬、脂質(zhì)代謝和代謝轉(zhuǎn)移，促進細胞存活和對抗炎癥激活等。目前，TREM2已被發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤、代謝性疾病等的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。
TREM2介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)作用機制（來源：參考1）
TREM2與阿爾茨海默癥
TREM2是近年來神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域的明星靶點，最 先發(fā)現(xiàn)其在阿爾茨海默癥（AD）病程中發(fā)揮著重要作用，TREM2影響著腦內(nèi)碎片清除、促炎細胞因子的產(chǎn)生和釋放以及小膠質(zhì)細胞的增殖和活化等過程。
具體來說，在AD病人的大腦中，TREM2可以直接與病理性β淀粉樣蛋白
（Aβ蛋白）結(jié)合，與淀粉樣蛋白共同形成斑塊，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞去極化、增加鉀離子內(nèi)向電流及細胞因子的表達和分泌，促進小膠質(zhì)細胞的遷移、增殖以及凋亡。TREM2信號與組織損傷和疾病病理密切相關(guān)，因此TREM2及其信號通路的調(diào)控對于損傷修復(fù)和疾病進展十分重要。
TREM2信號傳導(dǎo)在小膠質(zhì)細胞生存和代謝中的作用（來源：參考2）
目前已有一些研究利用TREM2的激動性抗體治療AD模式小鼠，但是由于效價不高以及難以穿越血腦屏障等問題，因此，仍需要進一步的抗體工程改造。2022年9月發(fā)表在《科學·轉(zhuǎn)化醫(yī)學》雜志上的一項對于四價TREM2激動性抗體在AD模式小鼠上的研究成果帶來了新希望。
研究人員篩選發(fā)現(xiàn)了一種TREM2的激動性單克隆抗體Ab18，并通過將二價的免疫球蛋白G1（IgG1）換成四價的可變域免疫球蛋白（TVD-Ig），得到了一種TREM2激活能力提高了100倍的Ab18 TVD-Ig。為了提高抗體穿越血腦屏障的能力，他們將其與靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）結(jié)合，得到雙特異性四價抗體Ab18 TVD-Ig/αTfR，解決了以往抗體效價不足，以及難以穿越血腦屏障的問題。
研究者在對AD模式小鼠注射Ab18 TVD-Ig/αTfR后，發(fā)現(xiàn)可以顯著增強小膠質(zhì)細胞向淀粉樣斑塊的遷移以及吞噬能力，減少Aβ沉積和tau蛋白的過度磷酸化，改善認知功能。這項研究為我們提供了臨床上更有效的開發(fā)TREM2靶向療法的思路。
Ab18 TVD-Ig/αTfR減少AD小鼠大腦中Aβ沉積（來源：參考4）
TREM2與癌癥
2020年8月，華盛頓大學醫(yī)學院Marco Colonna團隊發(fā)表在Cell的一篇論文首次證實了TREM2在腫瘤免疫的關(guān)鍵作用。該研究發(fā)現(xiàn)TREM2–/–小鼠比野生型小鼠對各種癌癥的生長更有抵抗力，并且對PD-1免疫療法的反應(yīng)更強。此外，PD-1與TREM2聯(lián)合治療可以抑制腫瘤生長并促進腫瘤消退。這項重要的發(fā)現(xiàn)為之后腫瘤免疫藥物的研發(fā)指明了新的方向。
目前已有多項研究表明，在癌癥患者中TREM2表達顯著上調(diào)，包括肺癌、胃癌、膠質(zhì)瘤、肝細胞癌和食管癌等。這是因為TREM2的抗炎和免疫抑制作用會促進腫瘤生長和免疫逃避。目前靶向TREM2的腫瘤治療方法是阻斷TREM2信號或從腫瘤微環(huán)境中清除TREM2+髓樣細胞，從而重新激活T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
TREM2在腫瘤細胞中的免疫調(diào)節(jié)（來源：參考5）
此外，密歇根大學的一個研究小組發(fā)現(xiàn)，在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的肝 臟中，一些巨噬細胞會表達出較高水平的TREM2，這提示TREM2與NASH的嚴重程度有關(guān)。
靶向TREM2的藥物研發(fā)
目前針對TREM2的藥物開發(fā)不多，且主要集中在AD領(lǐng)域。
靶向TREM2的藥物研究進展（來源：公開資料）
艾伯維和Alector公司合作開發(fā)的AL002目前進展較快，已通過安全和耐受性試驗，目前正在進行臨床II期研究，預(yù)計2024年會獲得II期頂線數(shù)據(jù)。
除了神經(jīng)系統(tǒng)疾病外，研究者也已開始探究TREM2在實體瘤中的作用。Pionyr公司的PY-314能夠特異性地結(jié)合TREM2，通過抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒 性作用（ADCC）和/或抗體依賴性細胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）來消耗TREM2表達的腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）。
在臨床前模型中，PY314展示了單藥和組合用藥的療效，在單獨或與免疫抑制劑聯(lián)合使用過程中，可使多個小鼠共生腫瘤模型的腫瘤完全消退。在腫瘤治愈的小鼠中，通過重新植入相同的腫瘤細胞系，發(fā)現(xiàn)在無治療期一個月后依然沒有腫瘤生長，從而證實了PY314長期的免疫力。
TREM2作為一種新興治療靶點，當前，靶向TREM2的研究主要集中于AD等神經(jīng)性退變領(lǐng)域中。而TREM2在代謝綜合征相關(guān)的肥胖、脂肪肝和動脈粥樣硬化以及腫瘤免疫治療領(lǐng)域的前景依然不容小覷。對TREM2相關(guān)信號通路、下游效應(yīng)基因和TREM2表達調(diào)控因子的進一步了解，有望為相關(guān)疾病治療提供新的策略。
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