缺微生物指標檢測，如何放行上市？
都知道眼用藥品是一個非常特殊的品類，不同于注射 劑的無菌、內(nèi)毒素特征性檢，也不同于口服藥的皮實。很多品種屬于開封后要盡快用掉，不能長時間開口的，其目的就是避免滋生微生物。盡管我們眼淚能沖洗掉一些異物避免一些感染，但該藥物用于干眼癥患者，對于干眼癥患者而言，眼淚無疑是稀缺的。
然而EzriCare&Delsam Pharma制藥的人工淚液，卻因微生物檢測項目缺陷而導致一人感染死亡，還有多名眼睛感染及永 久性失明，這一切也因FDA在2月2號的通告而公之于眾。
圖源：FDA
據(jù)悉已有55例不良事件報告，本身藥物就是用來治療干眼癥的。這種時間集中、對一定數(shù)量人群造成生命威脅的，已經(jīng)屬于藥品群體性不良事件。其微生物污染可能來自其生產(chǎn)工序，及其缺乏適當?shù)奈⑸餀z測，而且防腐劑濃度不夠，這一因素被FDA視為配方問題。此外，還有一條，篡改包裝，這典型的人為因素導致風險性。
圖源：FDA
就這幾條看，屬于非常重大的質(zhì)量問題，本身此類藥物的生產(chǎn)環(huán)境就有嚴格的要求。所以從配方、生產(chǎn)環(huán)境、質(zhì)檢項目未做等綜合引發(fā)，且擅自篡改包裝的說法可能指向更換批號或者其他藥品管理禁止的行為。
目前企業(yè)方在召回此種藥物，而調(diào)查方向則證實有銅綠假單胞菌耐藥株在相關患者身上出現(xiàn)。那么這能較為明確的指向生產(chǎn)工序，畢竟只有在特定的環(huán)境，才會有單一的菌種污染。而生產(chǎn)環(huán)境中抗生素的使用或者其他防腐劑，可能會對微生物產(chǎn)生抗藥性篩選，從而導致出現(xiàn)類似超級抗藥菌。這也是我們在使用抗生素藥物時，對于濃度依賴性菌株要保證足量的濃度，避免耐藥株出現(xiàn)。
銅綠假單胞菌本身就有天然的和后天藥物篩選形成的耐藥性，也是各類醫(yī)院內(nèi)感染的最常見菌種之一。特征是感染后人體血液的膿汁呈現(xiàn)銅銹顏色的藍綠色，也又稱呼為綠膿桿菌。正常情況下，土壤、空氣、水、人體皮膚和腸道都有存在。約有14%的正常人糞便中帶有此類微生物。所以當藥企出現(xiàn)這種菌，那么危害會非常大。而來源的調(diào)查也會比較復雜，比如皮膚有外傷膿液的人員參與了生產(chǎn)過程，且皮膚裸露?；蛘哒f入廁后手部清潔不足，進入潔凈區(qū)后未進行手部消毒，也未佩戴手套等。
但如果是多批次的污染，則更容易指向環(huán)境消毒不徹底，或者工藝用水的污染。畢竟銅綠假單胞菌在潮濕狀態(tài)可長期生存，而即使在干燥狀態(tài)下，也能存活三個月。也正因為此特性，在針對性檢測銅綠假單胞菌時，對于接觸到的物品做好消毒處理，尤其是理化試驗中的氧化酶檢測用帶菌濾紙，要及時滅菌，避免整個環(huán)境出現(xiàn)污染。
而且對于很多消毒劑，該菌也有抗性。藥企在很多年前，環(huán)境消毒不太考慮對人員的危害性，主要以環(huán)境內(nèi)微生物下降為導向，會選擇甲醛熏蒸廠房潔凈區(qū)。當然目前該方法因殘留，及人體危害，已經(jīng)沒有正規(guī)藥企在用。而甲醛能被銅綠假單胞菌還原成甲醇，導致消毒效果差。即使在苯扎溴銨表面活性劑類的消毒液中，也能生存。這造就了該菌軟硬不吃、極其耐操的性質(zhì)，當生產(chǎn)環(huán)境有了它，也就有了一系列的質(zhì)量事故。
我們知道只要出現(xiàn)了導致死亡的事件，那么就可以判為嚴重不良反應。而且導致永 久性失明，也是嚴重不良事件。所以此次事件的危害性極大，它不同于以往認知里的不合理用藥導致災難，其不合格的品質(zhì)是引發(fā)危害的根源。所以即使藥物由醫(yī)生開出，那么最終的責任判定也會是藥企。甚至不需要進行“去激發(fā)”、“再激發(fā)”來判定相關性，只要在眼藥水中檢測到的銅綠假單胞菌抗藥性與病患身上的一致，基本就能鎖定事件的性質(zhì)。畢竟藥物警戒，更多的指向合格產(chǎn)品引起的，當然這起事件中并未報道是否存在用藥錯誤、誤用或者濫用等等。
目前類似涉事產(chǎn)品的干眼癥治療藥物，有玻璃酸鈉滴眼液、卡波姆眼用凝膠、卡波姆滴眼液、重組人表皮生長因子衍生物滴眼液、牛堿性成纖維細胞生長因子滴眼液等等。其中卡波姆滴眼制劑進口產(chǎn)品有6條。
圖源：藥監(jiān)局
進口玻璃酸鈉滴眼液有7個文號。
圖源：藥監(jiān)局
國內(nèi)企業(yè)玻璃酸鈉滴眼液企業(yè)文號有31個，不乏齊魯制藥、揚子江、山東博士倫福瑞達、珠海聯(lián)邦、珠海億勝這樣的知名企業(yè)，其他滴劑數(shù)量也不少。
圖源：藥監(jiān)局
干眼癥這一疾病，也隨著電視劇《狂飆》中高啟強的“絕癥梗”，被很多人熟知。但目前隨著電腦手機等電子設備的應用和熬夜等習慣，有患病率提高的趨勢，整個藥物市場的需求量也在提高。而針對中重度干眼癥的藥物不多，且起效時間長，目前國內(nèi)市場人工淚液需求大，但也只能環(huán)節(jié)輕癥，對于中重度作用很小。
目前來看，國外產(chǎn)品也未必就如同我們認知里那樣可靠。當然涉事企業(yè)要從環(huán)境、人員、水質(zhì)等多角度調(diào)查來源，做到消除隱患。但如果本身就有人為的微生物指標檢測不做，和配方問題，那么可能問題的根源在于監(jiān)管不到位。畢竟配方問題里防腐劑濃度不足的指向更多是“設計因素”，而非“漏加入”。不清楚設計之初，是否用更苛刻的工序來保證微生物指標合格，這樣相當于降低了防腐劑的需求。但如此一來，當初審批時，這種巨大的濃度差異，是否應該引起審批部門的注意？又是如何批準的？不禁令人匪夷所思。
此外這種因公司問題導致的不良事件，往往也意味著后期的巨額賠付，2014年，武田和美國禮來公司在合作的藥物Actos上，隱瞞了可能導致癌癥的風險資料，最終被罰支付60億美元懲罰性賠償，作為銷售商禮來也被處以30億美元罰款。所以公司在配方上的問題或者生產(chǎn)中存在的缺陷，可能會對公司造成巨大的沖擊，甚至會一蹶不振。而作為民眾，健康權也受到了損害。
所以我們面對藥物警戒時，其實不只是單方面保護了民眾，也同時保證了企業(yè)能平穩(wěn)發(fā)展。任何藥物研發(fā)的臨床價值導向，都是在基于藥物安全性的基礎上進行，保障群眾用藥安全，就是保障企業(yè)的長治久安。
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