近日，全球制藥巨頭默沙東(MRK.US)公布了2022年業(yè)績(jī)。財(cái)報(bào)顯示，2022年全年?duì)I收592.83億美元，同比增長(zhǎng)22%，凈利潤(rùn)為145.19億美元，同比增長(zhǎng)18%。
其中超級(jí)品牌PD-1抗體Keytruda（K藥，帕博利珠單抗）強(qiáng)勁增長(zhǎng)22%，銷售額突破200億美元，達(dá)到209.37億美元。雖然艾伯維尚未發(fā)布2022年年報(bào)，但就目前數(shù)據(jù)來看，K藥很可能超過Humira（修美樂，阿達(dá)木單抗），成為新藥王。
圖片來源：默沙東官網(wǎng)
而且，Keytruda已是超200億美元的大品種，仍保持雙位數(shù)高增長(zhǎng)，在未來幾年都很有可能持續(xù)占據(jù)藥王寶座。
免疫療法登上腫瘤治療主舞臺(tái)
從前，很多人“談癌色變、聞癌喪膽”，因?yàn)榛及┛赡軙?huì)讓家庭支離破碎。但免疫治療的出現(xiàn)給腫瘤患者帶來了希望，堪稱癌癥治療的第三次革命。
免疫治療通過激活自身免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，殺死腫瘤。免疫治療雖已有百年歷史，但真正走到舞臺(tái)中央還不到十來年。
2011年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了首 個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（anti-CTLA-4單抗，Ipilimumab，伊匹木單抗）。然而該藥單藥臨床應(yīng)用受限，免疫相關(guān)的不良反應(yīng)嚴(yán)重，限制了它在臨床上的應(yīng)用。
2014年7月，第一個(gè)PD-1抑制劑（Opdivo，歐狄沃）在日本被批準(zhǔn)上市。
2015年，美國(guó)前總統(tǒng)卡特宣布其黑色素瘤被全球第二款獲批的PD-1抗體Keytruda治愈，使PD-1單抗一戰(zhàn)封神。
腫瘤免疫療法徹底成為熱勁十足的研發(fā)熱點(diǎn)。
在研發(fā)支出方面，自2014年首 款PD-1抑制劑獲得批準(zhǔn)以來，PD-1/PD-L1已發(fā)展為最大的腫瘤賽道。根據(jù)IQVIA的統(tǒng)計(jì)，2021年檢查抑制劑的全球成本高達(dá)350億美元，數(shù)倍于2016年的56億美元。據(jù)默沙東官網(wǎng)，該公司主導(dǎo)開展的Keytruda研究就多達(dá)1800多項(xiàng)，涉及“各種癌癥和治療環(huán)境”。
在中國(guó)，據(jù)藥智網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，PD-1/PD-L1是新藥開發(fā)最熱門的靶點(diǎn)。在A股上市的藥企中，研發(fā)投入最多的藥物為君實(shí)生物的PD-1單抗特瑞普利單抗，截至2021年已投入36.79億元，一騎絕塵，遠(yuǎn)超第二位的康希諾新冠疫 苗——8.55億元。
PD-1/PD-L1群雄并起，K藥殺出重圍
截至目前，全球已有多款PD-1/PD-L1抗體上市，僅在中國(guó)上市的就有14款單抗，1款雙抗。
K藥是默沙東在2009年以400億美元收購(gòu)先靈葆雅所得，但早期并不重視。2010年，在得知百時(shí)美施貴寶PD-1產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)不錯(cuò)后，默沙東驚喜地發(fā)現(xiàn)公司也有一個(gè)PD-1管線，并開始押注這一項(xiàng)目。
2014年7月，O藥率先在日本獲批，用于治療黑色素瘤，成為全球第一個(gè)獲批的PD-1抑制劑。擁有先發(fā)優(yōu)勢(shì)的O藥曾在銷售之初獲得過一段時(shí)間。2016年，K藥銷售額為14.02億美元，而O藥銷售額達(dá)37.74億美元，超過K藥近2倍。
但在后來的適應(yīng)癥之爭(zhēng)中，O藥逐漸被K藥反超。
2018年，K藥銷售額正式反超O藥，K藥銷售額71.71億美元，而O藥僅有67.35億美元。
2022年，K藥銷售收入209.37億美金，O藥銷售收入82.5億美元，不到K藥銷售額的一半。
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，默沙東官網(wǎng)
通過默沙東多年的努力，目前K藥是全球最暢銷的一款PD-1單抗，同時(shí)獲批適應(yīng)癥覆蓋瘤種最廣泛的一個(gè)PD-1單抗。在美國(guó)FDA獲批的適應(yīng)癥已經(jīng)超過30項(xiàng)，包括黑色素細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、食管癌、腎癌、乳腺癌、肝癌等。
在近日的JPM及電話會(huì)議上，默沙東表示，K藥將繼續(xù)多方位拓展適應(yīng)癥，向早期腫瘤治療進(jìn)發(fā)，包括：與Moderna合作的個(gè)性化腫瘤疫 苗聯(lián)用治療早期黑色素瘤，與ADC聯(lián)用、與TIGIT抗體聯(lián)用、及其他腫瘤藥物聯(lián)用在多個(gè)腫瘤領(lǐng)域開展臨床研究，可以看到K藥的想象空間還有很多。
Evaluate Pharma曾預(yù)測(cè)，2026年K藥的全球銷售額將達(dá)到243.2億美元。就目前表現(xiàn)來看，K藥銷售峰值或?qū)⑦_(dá)到300億美元附近。
王 者也有危機(jī)，藥王搶奪戰(zhàn)仍在繼續(xù)
2012年，修美樂取代立普妥，登上“藥王”寶座。十年后，這一位置易主PD-1。
不過，新一代藥王也將面臨重重危機(jī)。
首先，與修美樂一樣，K藥也即將面臨專利懸崖的挑戰(zhàn)。2028年，K藥的核心專利將會(huì)失去保護(hù)，這猶如懸在默沙東頭上的一把達(dá)摩克利斯之劍。專利到期后，K藥或面臨仿制藥或生物類似藥的競(jìng)爭(zhēng)與銷量下滑風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于此，默沙東已為K藥布局超過180個(gè)專利。此外，與ADC、個(gè)性化腫瘤疫 苗聯(lián)用也是K藥應(yīng)對(duì)專利懸崖的主要策略。
然后，PD-1內(nèi)卷已是全球現(xiàn)象，競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。
“O””K”之爭(zhēng)從未停止，而且不斷有新的PD-1抑制劑獲批上市搶奪市場(chǎng)。
就中國(guó)市場(chǎng)而言，國(guó)產(chǎn)PD-1單抗就有8款，其4款——信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州和君實(shí)生物的PD-1單抗，于2019年-2020年間相繼大幅降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保目錄，2022年累計(jì)年銷量預(yù)計(jì)已逾百億人民幣。而默沙東在2019和2020年與國(guó)家醫(yī)保局的兩次斡旋談判，最后均以失敗告終，K藥無緣醫(yī)保，在中國(guó)市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力不敵國(guó)產(chǎn)品種，份額逐漸下降。
最后，免疫治療需要優(yōu)勢(shì)人群，目前只有30%左右的患者對(duì)PD-1/PD-L1療法有響應(yīng)，意味著這一靶點(diǎn)是有天花板的。科學(xué)家們正在尋找新的免疫治療靶點(diǎn)，并在開發(fā)多種形式的新藥，例如靶向多種途徑的雙特異性抗體、條件激活前藥、用于實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞療法、靶向特定的免疫細(xì)胞療法等。
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