新興免疫靶點(diǎn)CCR8圖鑒

       CCR8是CC基序趨化因子受體8（hemokine (C-C motif) receptor 8），作為一種在腫瘤浸潤的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）上特異性高表達(dá)的趨化因子受體，其屬于G蛋白偶聯(lián)受體。CCR8有四種已知配體：CCL1、CCL8、CCL16和CCL18。大量研究表明：CCR8高表達(dá)與多種腫瘤，如結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌等有關(guān)。因此CCR8被認(rèn)為是一個(gè)極具潛力的腫瘤免疫靶點(diǎn)。

       CCR8作用機(jī)制·引領(lǐng)未來

       在了解CCR8作用機(jī)制之前，我們先了解一下什么是趨化因子和趨化因子受體。人體在防御和清除入侵病原體等異物時(shí)，有一種使免疫細(xì)胞定向趨化的功能，引起這種功能的物質(zhì)稱之為趨化因子。它是一類由細(xì)胞分泌的小細(xì)胞因子或信號蛋白，對癌細(xì)胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。趨化因子根據(jù)其氨基端（N端）半胱氨酸的排列方式，可分為CXC、CC、C（或XC）和CX3C四個(gè)亞族。

       趨化因子受體是一種表達(dá)在一些特定細(xì)胞表面的跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）。趨化因子受體與細(xì)胞外的配體趨化因子結(jié)合，引發(fā)鈣離子內(nèi)流而產(chǎn)生細(xì)胞趨化反應(yīng)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞到生物體的特定部位。根據(jù)它們結(jié)合的趨化因子的類型，趨化因子受體被相應(yīng)地分為四個(gè)亞族：CXCR、CCR、CR、CX3CR。

       CCR8是唯一已知的CCL1受體。CCL1是由T淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞以及肥大細(xì)胞分泌的小分子糖蛋白。它分泌到腫瘤微環(huán)境中后，通過激活癌細(xì)胞上的CCR8受體，引起癌細(xì)胞的增殖、遷移和凋亡抵抗。

       CCL1還可通過激活內(nèi)皮細(xì)胞上的CCR8受體導(dǎo)致血管生成，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。另外，CCL1的另一個(gè)重要功能是募集Treg到腫瘤生態(tài)位，并導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Treg。在藥物研發(fā)方面，靶向CCR8的藥物可以通過耗竭腫瘤浸潤的FOXp3+CCR8+Treg細(xì)胞，或阻斷CCL1/CCR8途徑，來增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

       CCR8作用機(jī)制（來源：CancerRes 2021;81:2983–94）

       CCR8藥物研究進(jìn)展·引領(lǐng)未來

       CCR8作為極具潛力的腫瘤免疫靶點(diǎn)，研究尚處于早期階段，但國內(nèi)外已有多家藥企布局，其中以靶向CCR8的單克隆抗體為主，也有少部分針對該靶點(diǎn)的小分子拮抗劑。

       根據(jù)公開資料整理

       BMS-986340是全球第一款開展臨床試驗(yàn)的CCR8靶向性單克隆抗體，通過去巖藻糖基化增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒 性作用（ADCC）。2021年5月，百時(shí)美施貴寶啟動了一項(xiàng)I/II期臨床研究，旨在評估其與O藥聯(lián)用對多種實(shí)體瘤的治療效果。

       LM-108是禮新醫(yī)藥自主研發(fā)的靶向CCR8的單抗，能夠通過ADCC特異性清除腫瘤Treg細(xì)胞來調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，同時(shí)不影響外周Treg。目前LM-108正在進(jìn)行兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，一項(xiàng)為2022年3月開始的臨床II期試驗(yàn)，旨在評估LM-108作為單藥或與抗PD-1抗體聯(lián)合使用的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和初步療效，預(yù)計(jì)將在2024年6月完成試驗(yàn)。另一項(xiàng)為2022年4月在美國開展的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，旨在評估LM-108作為單藥或與Pembrolizumab聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和初步療效。

       S-531011是Shionogi開發(fā)的新型抗人IgG1抗體，在腫瘤浸潤Tregs中選擇性表達(dá)，對表達(dá)CCR8的細(xì)胞具有體外抗體依賴性細(xì)胞毒 性，并對CCL1-CCR8信號通路具有中和活性。動物和體外實(shí)驗(yàn)顯示，小鼠靜脈注射S-531011可顯著減少腫瘤浸潤性CCR8+ Tregs，并顯著抑制腫瘤生長。此外，S-531011與抗小鼠PD-1抗體的聯(lián)合治療顯示出比單藥治療更強(qiáng)的抗腫瘤作用，且沒有任何明顯的副作用。

       JTX-1811是由Jounce Therapeutics開發(fā)的一款靶向CCR8的潛在FIC免疫療法，其作用機(jī)理為靶向在腫瘤浸潤性調(diào)節(jié)性T（TITR）細(xì)胞上富集的趨化因子受體CCR8，通過增強(qiáng)的ADCC機(jī)制，選擇性清除腫瘤微環(huán)境中的TITR。

       2020年9月，吉利德向Jounce支付8500萬美元的預(yù)付款，并進(jìn)行3500萬美元的股權(quán)投資，獲得JTX-1811項(xiàng)目的獨(dú)家研發(fā)許可。目前JTX-1811已在美國獲批臨床。

       JTX-1811作用機(jī)制（來源：Jounce Therapeutics網(wǎng)站）

       IPG7236是艾美斐生物自主研發(fā)的靶向CCR8的小分子抑制劑，它不僅能夠抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，也可以抑制腫瘤相關(guān)Treg細(xì)胞向腫瘤組織浸潤，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制性微環(huán)境，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。臨床前研究顯示，IPG7236能高效阻斷腫瘤微環(huán)境中Treg浸潤、擴(kuò)增、降低其免疫抑制性，具有廣譜抗腫瘤作用。目前IPG7236已獲得FDA和CDE的IND批準(zhǔn)，同時(shí)在中國和美國開展I期臨床試驗(yàn)。

       BAY-3375968是拜耳研發(fā)的一款依賴于ADCC和ADCP的靶向CCR8的人源化單抗。使用小鼠替代抗體進(jìn)行的體內(nèi)療效研究表明，在多種小鼠腫瘤模型中，單一療法具有很強(qiáng)的療效，與腫瘤內(nèi)CCR8+Treg缺失和CD8+T細(xì)胞增加明顯相關(guān)。目前正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。

       SRF114是一款完全人類IgG1抗CCR8的單抗，能特異性地與人CCR8結(jié)合，并通過抗體依賴的細(xì)胞毒 性效應(yīng)（ADCC）誘導(dǎo)Treg破壞，同時(shí)保留外周Tregs。2021年2月，Surface Oncology從Vaccinex獲得SRF114權(quán)益。目前，該項(xiàng)目處于I期階段。

       綜上，CCR8靶點(diǎn)作用機(jī)制獨(dú)特，有望成為腫瘤免疫治療的下一代重磅藥物靶點(diǎn)，因此CCR8靶向藥開發(fā)前景較好。目前全球尚無CCR8靶向藥獲批上市，隨著相關(guān)研究不斷深入，有業(yè)內(nèi)人士表示，CCR8靶向藥有望于2026年左右進(jìn)入市場，屆時(shí)將為腫瘤患者提供更多的治療方案。CCR8作為腫瘤免疫領(lǐng)域的新寵，未來誰將在這一片藍(lán)海中率先突圍，我們拭目以待。

       參考：

       1.Katritch V, Cherezov V, Stevens RC. Diversity and modularity of G protein-coupled receptor structures. Trends Pharmacol Sci. 2012 Jan;33(1):17-27.

       2.Korbecki J , Grochans S , Gutowska I , et al. Cc chemokines in a tumor: A review of pro-cancer and anti-cancer properties of receptors ccr5, ccr6, ccr7, ccr8, ccr9, and ccr10 ligands[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 21(20):1-34.

       3.Ming W, Zhongyu Q, et al. Tumor-derived exosomes drive pre-metastatic niche formation in lung via modulating CCL1+ fibroblast and CCR8+ Treg cell interactions. Cancer Immunol Immunother.2022 Nov;71(11):2717-2730.

       4.F Dépis, Hu C , Weaver J , et al. Abstract 4532: Preclinical evaluation of JTX-1811, an anti-CCR8 antibody with enhanced ADCC activity, for preferential depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells[C]// Proceedings: AACR Annual Meeting 2020; April 27-28, 2020 and June 22-24, 2020; Philadelphia, PA. 2020.