全球首款非共價(jià)BTK抑制劑獲批！百億美元靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)新格局，禮來(lái)、強(qiáng)生、百濟(jì)神州…

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作者：青梅來(lái)源：藥智頭條

2023-02-01

近日，禮來(lái)公司（NYSE: LLY）的腫瘤部門(mén) Loxo@Lilly宣布，由該公司研發(fā)的高選擇性布魯頓激酶（BTK）抑制劑Jaypirca?通過(guò)加速審批途徑獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)過(guò)至少兩線系統(tǒng)治療（包括布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑）的復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）成年患者。

近日，禮來(lái)公司（NYSE: LLY）的腫瘤部門(mén) Loxo@Lilly宣布，由該公司研發(fā)的高選擇性布魯頓激酶（BTK）抑制劑Jaypirca™通過(guò)加速審批途徑獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)過(guò)至少兩線系統(tǒng)治療（包括布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑）的復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）成年患者。

與目前上市的共價(jià)BTK抑制劑不同，Jaypirca™不與C481產(chǎn)生共價(jià)結(jié)合，因此不會(huì)受到耐藥C481突變對(duì)活性造成的抑制，有望克服共價(jià)BTK抑制劑的耐藥性。

全球首款非共價(jià)BTK抑制劑：Jaypirca™

此次批準(zhǔn)，根據(jù)的是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、1/2期研究的反應(yīng)率，即BRUIN試驗(yàn)。

BRUIN試驗(yàn)分組及流程

圖1 BRUIN試驗(yàn)分組及流程

圖片來(lái)源：禮來(lái)公司官網(wǎng)

BRUIN 1/2期試驗(yàn)中，療效評(píng)估是基于120名MCL患者接受Jaypirca 200毫克每日一次的治療，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。60天內(nèi)患有活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤或異體造血干細(xì)胞移植或CAR T細(xì)胞治療的患者被排除在外?；颊咧敖邮苓^(guò)的治療中位數(shù)為三線（范圍：1至9），其中93%的患者之前接受過(guò)兩線或更多的治療；所有患者之前接受過(guò)一線或更多的含有共價(jià)BTK抑制劑的治療。83%的患者因難治性或進(jìn)展性疾病而停止了最后一種BTK抑制劑的使用。療效基于總反應(yīng)率（ORR）和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR），由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）采用2014年盧加諾標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估。

療效結(jié)果總結(jié)如下：

BRUIN 1/2期試驗(yàn)中Jaypirca的療效

圖2 BRUIN 1/2期試驗(yàn)中Jaypirca的療效

圖片來(lái)源：禮來(lái)公司官網(wǎng)

合并安全性分析研究中，BRUIN試驗(yàn)評(píng)估了583名血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者服用Jaypirca 200毫克單藥的情況。研究結(jié)果顯示，在試驗(yàn)人群中，Jaypirca治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（ARs）是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血紅蛋白減少、血小板計(jì)數(shù)減少、疲勞、肌肉骨骼疼痛、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、瘀傷和腹瀉，發(fā)生率在20%或以上。

值得注意的是，BRUIN試驗(yàn)中，部分使用Jaypirca的患者存在一定的安全風(fēng)險(xiǎn)。首先是嚴(yán)重的甚至致命的感染性疾病，（包括細(xì)菌、病毒或真菌）和機(jī)會(huì)性感染，最常見(jiàn)的是肺炎（9%）；其次是出血，有2.4%的患者發(fā)生大出血（≥3級(jí)出血或任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血），包括胃腸道出血；0.2%的患者發(fā)生致命性出血。此外，還有細(xì)胞減少癥、心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)、胚胎-胎兒毒性等風(fēng)險(xiǎn)。

藥物相互作用方面，強(qiáng)CYP3A抑制劑與Jaypirca同時(shí)使用會(huì)增加pirtobrutinib的全身暴露，進(jìn)而增加Jaypirca不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在使用Jaypirca的治療期間，應(yīng)避免使用強(qiáng)CYP3A抑制劑。另一方面，敏感的CYP2C8, CYP2C19等酶的底物與Jaypirca同時(shí)使用會(huì)增加它們的血漿濃度，這也有可能會(huì)導(dǎo)致藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

此外，在特殊人群，比如懷孕和哺乳期的婦女，Jaypirca可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。老年人用藥也要注意，BRUIN試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)年齡≥65歲的患者出現(xiàn)≥3級(jí)ARs和嚴(yán)重ARs的比例較高。

百億美元BTK抑制劑市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇

目前，全球處于臨床階段的 BTK 藥物一共 56 款，其中批準(zhǔn)上市 5 款，III 期臨床 6 款，II期臨床 13 款，I/II 期臨床 9 款，I 期臨床 23 款。

率先上市的伊布替尼（Ibrutinib）商業(yè)化放量迅速，在2020年全球藥品銷(xiāo)售量前100名中，伊布替尼以94.42億美元的銷(xiāo)售量排名第四。百濟(jì)神州的澤布替尼和諾誠(chéng)健華的奧布替尼也實(shí)現(xiàn)了銷(xiāo)售額的迅速提升。

禮來(lái)新一代的BTK抑制劑Jaypirca獲批上市，意味著市場(chǎng)或?qū)⒅匦孪磁?，?jìng)爭(zhēng)再次加劇。

已上市的BTK抑制劑銷(xiāo)售額

圖3 已上市的BTK抑制劑銷(xiāo)售額

圖片來(lái)源：華創(chuàng)研究報(bào)告

不過(guò)，根據(jù)Frost & Sullivan的分報(bào)告，未來(lái)，隨著患病人數(shù)的增加和新適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，全球BTK抑制劑市場(chǎng)預(yù)計(jì)將迅速增長(zhǎng)。到2023年，BTK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到100億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為89.2%，到2030年將達(dá)到260億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為14.1%。

為滿足不同患者需求，多款產(chǎn)品都能分得一杯羹。

Frost & Sullivan預(yù)測(cè)的BTK市場(chǎng)規(guī)模

圖4 Frost & Sullivan預(yù)測(cè)的BTK市場(chǎng)規(guī)模

圖片來(lái)源：招商證券國(guó)際公司報(bào)告

國(guó)產(chǎn)BTK抑制劑加入全球競(jìng)爭(zhēng)

國(guó)內(nèi)方面， BTK抑制劑開(kāi)發(fā)也取得了較為亮眼的成績(jī)。2019年11月15日， FDA批準(zhǔn)了由百濟(jì)神州自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼，并以“突破性療法”的身份，“優(yōu)先審評(píng)”獲準(zhǔn)上市。實(shí)現(xiàn)中國(guó)抗癌新藥出海“零的突破”。

除了澤布替尼，諾誠(chéng)健華研發(fā)的1類(lèi)新藥奧布替尼也已上市。奧布替尼是具有高度選擇性的新型BTK抑制劑，旨在用于治療淋巴瘤及自身免疫性疾病。奧布替尼于2020年12月25日在中國(guó)附條件獲批用于治療復(fù)發(fā)/難治性CLL/SLL、以及復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤(MCL) 兩項(xiàng)適應(yīng)癥。2021年底，奧布替尼被納入國(guó)家醫(yī)保。奧布替尼還獲得了FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（R/R MCL）。

除了百濟(jì)神州和諾誠(chéng)建華，國(guó)內(nèi)其他生物醫(yī)藥公司針對(duì)BTK也有較多布局，包括賽林泰醫(yī)藥、云頂新耀、邁度藥物等。

表1 部分國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)在研的BTK抑制劑

部分國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)在研的BTK抑制劑