100億！GSK大手筆砸單，TCE雙抗/多抗有何魅力？

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作者：青梅來源：藥智網(wǎng)

2023-01-31

前不久，葛蘭素史克（GSK）與藥明生物達(dá)成許可協(xié)議，GSK將獲得基于藥明生物專利技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的至多4款TCE雙特異性/多特異性抗體的獨(dú)家權(quán)利，共計(jì)支付15億美元（折算為101億人民幣）金額，及一定銷售分成給對(duì)方。

前不久，葛蘭素史克（GSK）與藥明生物達(dá)成許可協(xié)議，GSK將獲得基于藥明生物專利技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的至多4款TCE雙特異性/多特異性抗體的獨(dú)家權(quán)利，共計(jì)支付15億美元（折算為101億人民幣）金額，及一定銷售分成給對(duì)方。

據(jù)悉，該雙抗分別靶向腫瘤細(xì)胞表面的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）和T細(xì)胞表面抗原CD3，通過與腫瘤細(xì)胞及T細(xì)胞結(jié)合，特異性激活T細(xì)胞，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生抗腫瘤活性。

對(duì)于早期臨床管線來說，GSK超100億投資已經(jīng)算“巨額”。GSK選擇了布局TCE雙抗/多抗領(lǐng)域，押注了下一個(gè)“金娃娃”的未來。

TCE雙抗/多抗有何魅力？

雙特異性抗體是含有兩個(gè)特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的人工抗體，是通過細(xì)胞融合或重組 DNA技術(shù)制備的，因此能夠發(fā)揮比單抗更復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制。

雙抗生物學(xué)機(jī)制主要是通過拉近兩個(gè)靶點(diǎn)，進(jìn)行空間重排產(chǎn)生新的藥效，具體來說主要是連接癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞或細(xì)胞因子，進(jìn)而增強(qiáng)對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用（ADCC、ADCP、CDC）。

目前，雙抗靶點(diǎn)組合以TAA/CD3，TAA/TAA，TAA/Checkpoint/TGFβ，Checkpoint1/Checkpoint2為主。

其中，TAA/CD3靶點(diǎn)組合又被稱為T cell engager。藥明生物此次達(dá)成交易的雙抗采用的組合就屬于CD3/TAA類的雙抗。

CD3/TAA 組合雙抗，一方面需要與靶向腫瘤細(xì)胞表面分子 TAA實(shí)現(xiàn)高親和力的結(jié)合，從而更好地識(shí)別腫瘤細(xì)胞；另一方面，與CD3結(jié)合需要較低的親和力，以避免過度激活T細(xì)胞。

圖1 T cell engager CD3/TAA 類雙抗作用機(jī)制

圖片來源：東方財(cái)富證券研究所研究報(bào)告

雙抗結(jié)構(gòu)的多樣性由需要實(shí)現(xiàn)的功能需求決定，包括與抗原結(jié)合的親和力、分子大小及半衰期、空間位阻及結(jié)構(gòu)靈活性等因素。

因此，雙抗的開發(fā)具有較高的技術(shù)壁壘，根據(jù)需要選擇合適的技術(shù)平臺(tái)，同時(shí)克服與具體平臺(tái)相關(guān)的技術(shù)難點(diǎn)。

圖2 雙抗經(jīng)典結(jié)構(gòu)示意圖

圖片來源：東方財(cái)富證券報(bào)告

國(guó)內(nèi)雙抗平臺(tái)研發(fā)進(jìn)展

WuXiBody® 平臺(tái)是藥明生物開發(fā)的一個(gè)創(chuàng)新的、專有的技術(shù)平臺(tái)，用于擴(kuò)大雙特異性抗體應(yīng)用范圍。

該平臺(tái)將幾乎所有單抗序列對(duì)組裝成雙抗結(jié)構(gòu)，其特有的結(jié)構(gòu)靈活性使得該平臺(tái)便于建立具有不同價(jià)位的多種雙抗形式。

WuXiBody®平臺(tái)可以節(jié)約6-18個(gè)月的開發(fā)時(shí)間，將生產(chǎn)成本降低90%，既可用于補(bǔ)料生產(chǎn)，也可用于濃縮補(bǔ)料生產(chǎn)，并且可以根據(jù)項(xiàng)目需求和生物學(xué)考慮，可以生產(chǎn)不同的價(jià)位格式（雙價(jià)、三價(jià)、四價(jià)），延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期，降低免疫原性，并且可以采用與單抗相同的純化方案。

圖3 藥明生物WuXiBody®雙抗開發(fā)平臺(tái)

圖片來源：藥明生物

目前，除了藥明生物，國(guó)內(nèi)擁有自研雙抗技術(shù)平臺(tái)的企業(yè)還有金斯瑞等、康方生物、岸邁生物、友芝友、康寧杰瑞等公司。

這些CDMO或者生物創(chuàng)新醫(yī)藥公司，專注雙抗平臺(tái)及產(chǎn)品的研發(fā)生產(chǎn)，各自建立了具有特色的雙抗平臺(tái)。

恒瑞醫(yī)藥也自研 HOT-Ig平臺(tái)入局雙抗領(lǐng)域，而信達(dá)生物、百濟(jì)神州等則采取引進(jìn)平臺(tái)或合作開發(fā)產(chǎn)品的方式布局雙抗領(lǐng)域。

表1 國(guó)內(nèi)企業(yè)雙抗平臺(tái)研發(fā)及合作概況

數(shù)據(jù)來源：東方財(cái)富證券報(bào)告

下一個(gè)出海的“明日之星”

隨著雙抗領(lǐng)域的平臺(tái)技術(shù)授權(quán)交易量增多，部分平臺(tái)技術(shù)已授權(quán)至海外藥企，表明國(guó)內(nèi)雙抗平臺(tái)達(dá)國(guó)際水平：

藥明生物的WuXibody、金斯瑞的 SMAbody、岸邁生物 FIT-Ig等平臺(tái)授權(quán)海外，雙抗技術(shù)平臺(tái)水平已經(jīng)得到國(guó)際認(rèn)可。

除了今年藥明生物與葛蘭素史克剛剛達(dá)成的授權(quán)，去年12月6日，康方生物公告，公司以5億美元首付款、最高 50 億美元的總金額與納斯達(dá)克上市公司 Summit Therapeutics 達(dá)成雙特異性抗體依沃西（ PD-1/V EGF，研發(fā)代號(hào)：AK112）的海外權(quán)益（美國(guó)、歐洲、日本和加拿大）授權(quán)交易合作。這在當(dāng)時(shí)也引起了廣泛的關(guān)注。

除了康方生物，康寧杰瑞、恒瑞醫(yī)藥、百利藥業(yè)、智翔金泰等均有 3 期雙特異性抗體管線在研，適應(yīng)癥選擇基本為胃癌、肺癌等高發(fā)實(shí)體瘤，預(yù)計(jì)未來1-2年中國(guó)也將迎來雙特異性抗體的集中兌現(xiàn)爆發(fā)期。

表2 最高處于3期的國(guó)產(chǎn)雙特異性抗體