從Paxlovid仿制藥造假風(fēng)波，看印度仿制藥發(fā)展歷程

       作為全球領(lǐng)先的新冠口服藥，輝瑞的Paxlovid備受矚目。Paxlovid由兩種抗病毒 藥物Nirmatrelvir和Ritonavir組合而成，其中Nirmatrelvir是一種3CL蛋白酶抑制劑，通過阻斷新冠病毒3CL蛋白酶的活性，破壞新冠病毒的RNA復(fù)制過程。另一種成分Ritonavir則讓Nirmatrelvir能夠在身體里保持更長時(shí)間的活性，來更好地抗擊病毒。

       2021年11月，Paxlovid的II/III期研究結(jié)果公布，其將住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了89%。2022年2月，國家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》規(guī)定，進(jìn)行應(yīng)急審批，附條件批準(zhǔn)Paxlovid的進(jìn)口注冊(cè)，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者，例如伴有高齡、慢性腎 臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。

       Paxlovid在國內(nèi)上市之初，并未引起廣泛關(guān)注。隨著防疫新政的落地，感染人數(shù)激增，Paxlovid開始變得“一藥難求”。由于原研Paxlovid供應(yīng)有限，且一度被炒到數(shù)萬元的高價(jià)，因此不少人開始尋求仿制版Paxlovid。其中，以印度的Primovir和Paxista最為暢銷，根據(jù)包裝顏色，兩者分別被稱為印度“綠盒”以及“藍(lán)盒”。

       網(wǎng)絡(luò)流傳的印度仿制藥綠盒（Primovir）和藍(lán)盒（Paxista）包裝

       從2022年12月以來，兩款仿制藥在國內(nèi)的生意一直如火如荼。不過在2023年1月8日，這一現(xiàn)象被打破。當(dāng)日華大集團(tuán)CEO兼華大基因副董事長尹燁發(fā)布微博稱，他們從印度買來的綠盒Primovir經(jīng)過檢測，里面根本沒有奈瑪特韋成分。據(jù)悉，Primovir是由一家名為Astrica的印度公司生產(chǎn)，陷入造假風(fēng)波的Primovir很快被消費(fèi)者唾棄。Paxista則是由印度Azista公司生產(chǎn)，其母公司就是大名鼎鼎的印度仿制藥巨頭Hetero。

       尹燁社交媒體截圖

       來源：網(wǎng)絡(luò)

       我們不禁要問，為何印度可以光明正大的生產(chǎn)Paxlovid仿制藥？

       PART/01

       世界藥房--印度

       在進(jìn)入文章正題之前，我們先明確一個(gè)概念：仿制藥（generic drug），根據(jù)FDA的標(biāo)準(zhǔn)，仿制藥應(yīng)含有與品牌藥相同的活性成分，仿制藥應(yīng)與專利藥生物等效，并應(yīng)滿足身份、質(zhì)量、純度和強(qiáng)度的批次要求。仿制藥在給藥途徑和劑型上應(yīng)與專利藥相同。

       印度為何能生產(chǎn)仿制藥？這要從它的歷史講起。在1947年，印度獨(dú)立時(shí)，其國內(nèi)的醫(yī)藥市場還是由西方跨國藥企主導(dǎo)，他們通過進(jìn)口控制了印度國內(nèi)80%以上的市場。由于當(dāng)時(shí)印度沿用殖民時(shí)期的專利法，對(duì)藥品專利保護(hù)性強(qiáng)，這使得印度國內(nèi)藥品價(jià)格非常高，人們生活苦不堪言，對(duì)便宜藥品的呼聲很高。

       20世紀(jì)70年代，為了降低藥價(jià)、保障國內(nèi)基本藥物生產(chǎn)自給自足，印度對(duì)專利法進(jìn)行了修訂。當(dāng)時(shí)素有“鐵娘子”之稱的印度總理英迪拉·普里雅達(dá)希尼·甘地接連推出了《專利法》、《藥品價(jià)格控制規(guī)則》。

       英迪拉·甘地

       來自：百度百科

       其中《專利法》將藥物專利分為產(chǎn)品專利和方法專利，只授予藥物方法專利而不授予其產(chǎn)品專利。也就是說，專利只針對(duì)藥品生產(chǎn)工藝進(jìn)行保護(hù)，但不保護(hù)結(jié)果。這使得印度許多本國藥企能夠大量獲得仿制藥生產(chǎn)許可。《藥品價(jià)格控制規(guī)則》嚴(yán)格管控藥品價(jià)格，限制醫(yī)藥企業(yè)利潤。

       在這兩條法規(guī)的推動(dòng)下，印度本土醫(yī)藥企業(yè)得以光明正大地仿制跨國藥企的專利藥，同時(shí)奠定了印度醫(yī)藥市場低價(jià)格的“主旋律”。

       而且，從1973年開始，印度實(shí)施《外匯管制法》，規(guī)定外資在印度本土企業(yè)中所占股份不得超過40%。這一政策擠走了不少跨國藥企。自此，印度仿制藥獲得了巨大發(fā)展機(jī)遇，并開始迅速擴(kuò)張。

       1995年，印度加入世貿(mào)組織（WTO），與世界接軌。2001年，WTO召開第四屆部長級(jí)會(huì)議，計(jì)劃就實(shí)施專利藥品強(qiáng)制實(shí)施許可制度、解決發(fā)展中國家成員方公共健康危機(jī)達(dá)成一致意見。

       通過艱難談判，印度得到了利于自身發(fā)展的《與貿(mào)易有關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)協(xié)議》（即TRIPS協(xié)議）與《TRIPS與公共健康多哈宣言》（即多哈宣言）。

       其中多哈宣言具體條款如下：（1）締約方有實(shí)施“強(qiáng)制實(shí)施許可”的權(quán)利，并且有權(quán)決定實(shí)施“強(qiáng)制實(shí)施許可”的理由；（2）締約方有權(quán)認(rèn)定何種情況構(gòu)成“國家處于緊急狀態(tài)或其他極端緊急的情況”，諸如艾滋病、瘧疾等傳染病造成的公眾健康危機(jī)，即構(gòu)成這種“緊急狀態(tài)”；（3）締約方有權(quán)在遵守最惠國待遇和國民待遇條款的前提下，構(gòu)建自己的“權(quán)利用盡”制度。

       以上協(xié)議給予印度本土藥企的發(fā)展預(yù)留了許多時(shí)間。此后印度多次修改專利法，為了提高仿制藥的質(zhì)量，印度的專利法調(diào)整為既承認(rèn)方法專利又承認(rèn)化合物專利。

       在這樣的背景下，印度仿制藥發(fā)展得如火如荼。目前，印度已成為全球最大的仿制藥供應(yīng)商，使許多藥品價(jià)格下降了99%以上。另外，印度能夠提供全球50%以上的疫 苗需求，美國40%的仿制藥需求，英國25%的藥品需求，有“世界藥房”之稱。

       PART/02

       印度仿制藥巨頭發(fā)展現(xiàn)狀

       根據(jù)印度相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)道，2021年，印度藥企總銷售額為410億美元，其中top5仿制藥巨頭分別為太陽（Sun Pharma）、阿拉賓度（Aurobindo Pharma）、西普拉（Cipla）、瑞迪博士（Dr. Reddy’s）和魯賓（lupin pharmaceuticals），總營收分別為53.55億美元、31.73億美元、29.44億美元、29.01億美元和22.39億美元。

       ● 太陽制藥

       太陽制藥創(chuàng)立于1983年，總部位于印度古吉拉特邦瓦爾道拉。太陽制藥業(yè)務(wù)范圍覆蓋創(chuàng)新?？扑?、仿制藥、API等，研發(fā)管線涉及皮膚科、神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管、腫瘤、眼科等治療領(lǐng)域，出口全球100多個(gè)國家。成立以來，太陽制藥通過一次次并購，逐步發(fā)展為一家全球性制藥公司。其在全球范圍內(nèi)擁有43個(gè)生產(chǎn)基地，分布在印度、美國、歐洲、澳大利亞、亞洲、南非等15個(gè)國家。

       目前，太陽制藥重點(diǎn)布局高壁壘的復(fù)雜仿制藥，在皮膚、眼科領(lǐng)域重點(diǎn)投入，通過不斷擴(kuò)大復(fù)雜、高壁壘、差異化仿制藥產(chǎn)品組合，提升專科藥全球市場份額。

       ● 阿拉杜賓

       阿拉賓度成立于1986年，總部設(shè)在海德拉巴。其業(yè)務(wù)范圍覆蓋六大治療領(lǐng)域：抗生素、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物（主要治療艾滋?。?、心血管產(chǎn)品、中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)品、胃腸道用藥和抗過敏藥等。阿拉賓度的產(chǎn)品銷往全球150多個(gè)國家和地區(qū)，其合作伙伴包括阿斯利康和輝瑞等跨國巨頭。

       ● 西普拉

       西普拉成立于1984年，總部位于印度孟買，是世界上最大的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物制造商。其業(yè)務(wù)范圍覆蓋呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病、關(guān)節(jié)炎、糖尿病、抑郁癥和許多其他疾病的藥物，產(chǎn)品出口至80多個(gè)國家和地區(qū)。西普拉有60個(gè)抗艾制劑，包括多個(gè)劑型和復(fù)方，囊括了全部WHO批準(zhǔn)使用的抗艾滋病藥物。另外在其他抗感染品種上做了復(fù)方、給藥方式等的改良，以達(dá)到減少服用次數(shù)，提高患者依從性等目的。

       PART/03

       印度仿制藥對(duì)國內(nèi)藥企的影響

       事實(shí)上，對(duì)于進(jìn)入中國醫(yī)藥市場的探索嘗試，印度從未停止。1993年，當(dāng)時(shí)印度第一大仿制藥企蘭伯西投資數(shù)百萬盧比在中國設(shè)立合資企業(yè)。只是，由于當(dāng)時(shí)強(qiáng)大的準(zhǔn)入障礙、耗時(shí)過長的商業(yè)基礎(chǔ)建設(shè)等，蘭伯西最終黯淡退出。

       后來隨著我國藥審改革的推進(jìn)和政策開放，印度藥企再次試圖打開中國市場。2018年，《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見》頒布，鼓勵(lì)境外企業(yè)在我國建立研發(fā)中心和生產(chǎn)基地。2019年6月，中印藥品監(jiān)管交流會(huì)召開，雙方圍繞中印兩國進(jìn)口藥品注冊(cè)相關(guān)法規(guī)政策和技術(shù)要求、藥品境外檢查與合規(guī)指南、中國藥品招標(biāo)采購政策及流程等議題進(jìn)行了廣泛交流。同年8月，太陽藥業(yè)與康哲藥業(yè)達(dá)成合作協(xié)議，授予康哲藥業(yè)在中國大陸地區(qū)對(duì) 7 種仿制藥的開發(fā)與商業(yè)化產(chǎn)品的獨(dú)家權(quán)利。

       2018年，阿拉賓度與羅欣藥業(yè)達(dá)成合作，在中國設(shè)立合資公司，共同投資研發(fā)和生產(chǎn)體系以引進(jìn)呼吸領(lǐng)域產(chǎn)品。此外，早在2012年，印度仿制藥巨頭Hetero就進(jìn)入中國市場。2014年，Hetero與輔仁藥業(yè)合作，共同開發(fā)抗腫瘤和抗病毒 藥品。2020年，Hetero與四環(huán)醫(yī)藥合作，Hetero將抗病毒、心腦血管等業(yè)務(wù)交給四環(huán)醫(yī)藥。至今，已有近10家印度藥企試圖在中國市場布局。

       目前，中國制藥企業(yè)仍以仿制藥為主，雖然我國仿制藥企業(yè)不斷壯大，但仍面臨大而不強(qiáng)的局面。面對(duì)印度仿制藥企的沖擊，中國仿制藥企一方面積極尋求出海國際化路徑，一方面選擇開啟創(chuàng)新轉(zhuǎn)型之路。未來，提升自身研發(fā)實(shí)力、豐富產(chǎn)品管線、生產(chǎn)高技術(shù)壁壘的仿制藥和創(chuàng)新藥，或是中國仿制藥企的突圍之路。

       參考來源

       1.《深度 | 印度的“世界藥房”之路》，火石創(chuàng)造，2022-10-20.

       2.馮潔涵等，《全球公共健康危機(jī)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)國際保護(hù)與WTO多哈宣言》，法學(xué)評(píng)論，2003年第2期.

       3.《為何印度價(jià)值500億美元的制藥產(chǎn)業(yè)依賴于中國？》印度通，2023-01-10.

       4.CNBC.India wants to be the ‘pharmacy of the world.’ But first, it must wean itself from China.