屢敗屢戰(zhàn)，CD47靶點是否還有未來？

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作者：微茫來源：藥渡Daily

2023-01-29

后PD-1時代潛在的明星靶點，大多進展坎坷，CD47就是其中一個。今年1月13日，專注于CD47開發(fā)的Arch Oncology公司宣布，終止其在抗CD47抗體上的研發(fā)工作，目前大部分員工已離職。

Arch Oncology是最早一批布局CD47靶點的企業(yè)之一，曾兩度獲得羅氏風(fēng)險基金的青睞。AO-176作為公司針對CD47靶點最為領(lǐng)先的產(chǎn)品，曾被FDA授予孤兒藥資格，在終止臨床試驗前，AO-176已進展到臨床I/II期。根據(jù)公司離職員工所述，Arch Oncology已經(jīng)取消了對AO-176的臨床開發(fā)。

PART/01

后PD-1時代明星靶點--CD47

CD47是一種廣泛表達的跨膜糖蛋白，廣泛表達于體細胞表面，可與信號調(diào)節(jié)蛋白 α (SIRP α)、血小板反應(yīng)蛋白 (TSP1) 以及整合素相互作用，介導(dǎo)凋亡、增殖、免疫等一系列反應(yīng)。

CD47已成為繼PD-1/PD-L1及CTLA-4之后的新一代免疫療法的熱門靶點。其作用機制為：CD47與巨噬細胞表面的SIRPα結(jié)合，形成CD47-SIRPα信號復(fù)合物，進而促進“別吃我”信號的釋放，這些信號抑制巨噬細胞介導(dǎo)的吞噬作用，保護正常細胞免受免疫系統(tǒng)的損害。

CD47“別吃我”產(chǎn)生機制

來源：https://doi.org/10.1016/j.tranon.2020.100862

癌細胞利用這一“別吃我”機制，在腫瘤細胞表面表達高水平的CD47,實現(xiàn)免疫逃逸。研究者認為抑制癌細胞中 CD47 信號可能促進巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，從而限制腫瘤生長，這為抗腫瘤治療提供了新的可行的免疫靶點。

PART/02

CD47藥物研發(fā)屢敗屢戰(zhàn)

盡管CD47是后PD-1時代的明星靶點，但靶向CD47藥物的研發(fā)并非一帆風(fēng)順。這是因為CD47不僅表達于腫瘤細胞，還表達于正常的紅細胞表面，并且在正常生理條件下主導(dǎo)紅細胞在體內(nèi)的清除和平衡。因此，CD47藥物研發(fā)遇到的一個主要問題就是對紅細胞的誤傷，在這一問題上折戟的藥企不在少數(shù)。

第一代CD47單抗如Arch Oncdogy公司的Ti-061、新基公司的CC-90002以及Surface Oncology公司的SFR231均由于嚴重的血液不良反應(yīng)而被迫終止開發(fā)。自此，行業(yè)內(nèi)對CD47藥物的成藥價值產(chǎn)生了嚴重質(zhì)疑。

事件的轉(zhuǎn)折點發(fā)生在2019年末，在當(dāng)年的ASH會議上，F(xiàn)orty Seven公司展示了其自行研發(fā)的IgG4 CD47單抗Hu5F9-G4（Magrolimab）和阿扎胞苷聯(lián)合治療高風(fēng)險AML（急性髓系白血病）和MDS（骨髓增生異常綜合征，無法進行誘導(dǎo)化療的患者）的臨床Ib期研究結(jié)果。

研究共納入62例患者，其中46例患者可以進行評價，結(jié)果顯示，Magrolimab一線治療MDS的整體客觀緩解率（ORR）為92%（22/24），完全緩解率（CR）為50%（12/24)；一線治療AML的ORR為64%（14/22），CR為41%（9/22）。

治療相關(guān)不良事件主要為1或2級，最常見的副反應(yīng)是貧血和輸液相關(guān)反應(yīng)。62例患者中只有1例（1.6%）因治療相關(guān)不良事件停止治療。

鑒于Magrolimab優(yōu)秀的療效及CD47開發(fā)為泛癌藥的潛力，2020年3月，吉利德發(fā)布公告稱，將支付49億美元現(xiàn)金來收購Forty Seven，獲得該公司旗下的Magrolimab。

至此，CD47迎來了高光時刻。

PART/03

CD47靶點，國內(nèi)布局者眾

全球目前尚無針對CD47靶點的藥物上市，但是處于臨床研究階段的藥物多達123款，包括單抗、雙抗、SIRPα融合蛋白等，其中大分子藥物占絕對主流。國內(nèi)進入臨床階段的CD47產(chǎn)品有20多款，其中信達、康方、天境等處于第一梯隊。

國內(nèi)部分在研CD47產(chǎn)品

根據(jù)公開資料整理

PART/04

CD47產(chǎn)品研發(fā)優(yōu)化方向

目前，針對CD47藥物研發(fā)，各大藥企的核心競爭力在于盡可能降低藥物紅細胞毒性的同時提高療效，在這樣的目標之下，各個公司采取了不同的研發(fā)策略，總的來說可以分為三類：

● 選擇Fc端為IgG4型的抗體

這是當(dāng)下比較主流的一種做法。如吉利德的Magrolimab Fc端采用的就是IgG4亞型，相比于常見的IgG1亞型，IgG4亞型不能引發(fā)強烈的ADCC和CDC效應(yīng)，對正常紅細胞、血小板的影響大大減弱。

在剛剛結(jié)束的JPM大會上，據(jù)吉利德透露，Magrolimab研發(fā)進展良好。今年下半年，Magrolimab針對骨髓增生異常綜合征的III期臨床期中分析數(shù)據(jù)將揭曉。屆時，Magrolimab的成敗將影響整個CD47賽道。

Magrolimab開發(fā)進展

來源：JPM大會

● 降低對紅細胞表面CD47的結(jié)合能力

如天境生物的來佐利單抗（lemzoparlimab），其設(shè)計思路為在選擇IgG4亞型抗體的同時，加入了降低CD47藥物與紅細胞結(jié)合能力的設(shè)計。利用獨有的人源天然噬菌體技術(shù)，天境生物篩選出了可以結(jié)合在稀有表位上的CD47抗體，降低與紅細胞的結(jié)合，解決血液毒性副作用的問題。

在今年的JPM大會上，天境生物表示，來佐利單抗一線治療骨髓增生異常綜合征的III期臨床試驗已獲藥監(jiān)局批準，將于今年啟動。

Lemzoparlimab開發(fā)進展

來源：JPM大會

● 放棄CD47抗體引發(fā)的殺傷作用，僅利用其將腫瘤細胞充分暴露，聯(lián)合其他療法殺死腫瘤

這種策略以ALX Oncology公司設(shè)計的SIRPα-Fc融合蛋白ALX-148為代表，CD47結(jié)合域可以正常結(jié)合腫瘤細胞和紅細胞表面的CD47蛋白，其滅活的Fc域無法募集巨噬細胞，因而不會對紅細胞造成傷害。

體內(nèi)外實驗結(jié)果表明，盡管ALX-148單藥不具有抗腫瘤活性，但聯(lián)用其他抗體藥物能顯著增強這些抗體藥物的抗腫瘤活性。I期臨床試驗結(jié)果顯示，ALX148 聯(lián)合曲妥珠單抗或帕博利珠單抗治療既往單藥治療失敗的腫瘤患者，客觀緩解率和疾病控制率分別達到 16％、30％。此外，ALX-148 的體外實驗結(jié)果顯示對正常人血細胞無影響。

ALX-148作用機理

盡管針對CD47靶點藥物的研發(fā)一路進展坎坷，但對其未來還是應(yīng)該充滿期待。從技術(shù)層面來看，目前已有越多越多的策略在保證療效的同時，保護紅細胞，降低血液毒性。另外，CD47分布的廣泛性決定了靶向CD47-SIRPα的藥物有可能會像K藥、O藥一樣在多個適應(yīng)癥中發(fā)揮療效。

當(dāng)前，CD47靶點藥物研發(fā)正處于艱難的探索期，和很多原創(chuàng)新藥一樣，只有經(jīng)歷千錘百煉，才能收獲成功的果實。

參考來源

1. https://endpts.com/scoop-roche-backed-startup-gives-up-on-cd47-as-ceo-most-employees-leave/；

2.https://www.researchgate.net/figure/Targeting-the-CD47-SIRPa-pathway-in-cancer-Therapeutic-targeting-of-the-CD47-SIRPa_fig2_338872947；

3.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200918/content-1146711.html；

4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7206415/.

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