警惕me better“陷阱”，F(xiàn)Rα ADC新星前途生變背后

       一直以來(lái)，“me better”策略，為藥企打造了一個(gè)動(dòng)聽(tīng)的故事。

       就像一條捷徑，它能夠讓藥企降低原始創(chuàng)新研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，快速通向成功。“藥王”禮來(lái)，也證明了該路徑的可行性。

       但凡事，總有兩面性。在這條看似完 美的捷徑背后，一路依然充滿(mǎn)研發(fā)“陷阱”。美國(guó)藥企Sutro是最新的受害者。

       過(guò)去，Sutro一度認(rèn)為，自己研發(fā)的FRα ADC藥物STRO-002，將會(huì)是一款me btter產(chǎn)品，能夠?qū)irst in class藥物掀翻在地。

       但遺憾的是，從最新公布的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，STRO-002與首 款問(wèn)世的FRα ADC藥物IMGN853并沒(méi)有拉開(kāi)太大的差距，更像是一款me too藥物。

       作為一款me too藥物，在殘酷的美國(guó)市場(chǎng)，STRO-002的未來(lái)難言明朗。二級(jí)市場(chǎng)，也用大跌的股價(jià)對(duì)其臨床數(shù)據(jù)做出回應(yīng)。

       通往“me better”之路，“陷阱”時(shí)刻都在。Sutro不是第一個(gè)掉進(jìn)“陷阱”的，也不會(huì)最后一個(gè)。

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       不夠完 美的first in class

       FRα（葉酸受體α）是一個(gè)充滿(mǎn)希望又令許多大藥廠(chǎng)頭疼的抗癌靶點(diǎn)。

       葉酸是人體必須的維生素，不過(guò)人體也需要從外界攝取。這就涉及到一個(gè)問(wèn)題，誰(shuí)來(lái)運(yùn)送葉酸？葉酸受體家族成員們主動(dòng)承擔(dān)了這一職責(zé)。

       其中FRα是最有望成為藥物靶點(diǎn)的受體，除了運(yùn)送葉酸，F(xiàn)Rα還能調(diào)節(jié)癌細(xì)胞關(guān)鍵發(fā)育基因的表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)，在癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，F(xiàn)Rα也起著推波助瀾的作用。理論上，通過(guò)抑制FRα可以控制腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲。

       不過(guò)，在實(shí)際過(guò)程中，想要駕馭這一靶點(diǎn)難度不小。90年代發(fā)現(xiàn)至今，只有一款藥物上市。此前默沙東、衛(wèi)材等頂級(jí)藥企，針對(duì)FRα靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的偶聯(lián)藥物、單抗均以失敗告終。

       直到2022年，在這一領(lǐng)域深耕多年的immunogen才改變了情況。在一項(xiàng)名為 SORAYA 的單臂臨床試驗(yàn)中，IMGN853 單藥治療具有高FRα表達(dá)的鉑耐藥卵巢癌達(dá)到臨床終點(diǎn)，客觀(guān)緩解率為32%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為6.9個(gè)月。

       鑒于這一臨床數(shù)據(jù)，2022年11月15日，IMGN853獲得了FDA加速批準(zhǔn)上市，成為首 個(gè)獲批上市的FRα ADC。

       盡管頭頂first in class光環(huán)，但I(xiàn)MGN853難稱(chēng)完 美，甚至還有不少bug有待攻克。

       創(chuàng)新藥最重要的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，自然是療效。在這方面，IMGN853的問(wèn)題在于，其只對(duì)高度表達(dá)FRα的患者有效。而這類(lèi)患者只占據(jù)卵巢癌人群的35-40%，對(duì)于更多的FRα中低表達(dá)患者，IMGN853束手無(wú)策。

       療效之外，安全性也是評(píng)價(jià)一款藥物的關(guān)鍵指標(biāo)。毒 性問(wèn)題是FRα藥物的隱憂(yōu)，IMGN853也不例外。

       在臨床試驗(yàn)中，31%的患者在使用IMGN853時(shí)出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)。眼毒 性更是不能忽視的問(wèn)題，一名患者因視力障礙而終止治療。為了提醒人們注意這一副作用，F(xiàn)DA直接給IMGN853打上了黑框警告。

       對(duì)于FRα ADC領(lǐng)域的后來(lái)者而言，IMGN853的這些缺陷便是突圍機(jī)會(huì)所在。對(duì)FRα ADC虎視眈眈的藥企們，試圖通過(guò)對(duì)FRα ADC進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，以彌補(bǔ)IMGN853的漏洞，打造更好的me better藥物。

       海外方面，SUTRO、衛(wèi)材等藥企都在尋找機(jī)會(huì)突圍；國(guó)內(nèi)也有不少玩家蠢蠢欲動(dòng)，百奧泰、普方生物的FRα ADC都已進(jìn)入一期臨床。

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       奮起直追卻難成me better

       與HER2 ADC賽道人滿(mǎn)為患不同，全球進(jìn)入臨床的FRα ADC也僅有3款。但這并不意味著FRα ADC競(jìng)爭(zhēng)不激烈。

       FRα ADC最殘酷的戰(zhàn)場(chǎng)，在美國(guó)市場(chǎng)。Sutro則是這個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)上，最渴望的擊敗immunogen的玩家。原因無(wú)他，immunogen與Sutro注定只能活下來(lái)一個(gè)。

       這并非危言聳聽(tīng)。Sutro原本打的算盤(pán)是，通過(guò)早期臨床數(shù)據(jù)使STRO-002獲得加速審批上市。

       所謂藥物加速審批，可以理解為一種先上車(chē)后買(mǎi)票的藥物評(píng)審方式。對(duì)于針對(duì)那些無(wú)藥可治疾病的新藥，F(xiàn)DA會(huì)給它們提供一條“捷徑”，即憑借早期臨床數(shù)據(jù)先上市，后續(xù)再把數(shù)據(jù)補(bǔ)上以獲得完全獲批。此前，IMGN853針對(duì)晚期卵巢癌便是通過(guò)這一“捷徑”上市。

       但是IMGN853卻打亂了STRO-002的如意算盤(pán)。IMGN853預(yù)計(jì)將于2023年初獲得臨床研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，若是一切順利，IMGN853將會(huì)獲得FDA的完全批準(zhǔn)。

       這可能會(huì)讓STRO-002無(wú)路可走。因?yàn)樵贗MMGN853和STRO-002瞄準(zhǔn)相同適應(yīng)癥的情況下，如果IMGN853獲得了完全批準(zhǔn)，那么STRO-002將很難再獲得加速批準(zhǔn)的機(jī)會(huì)。

       除非STRO-002能成為一款me better藥物，也就是臨床數(shù)據(jù)比IMGN853優(yōu)秀很多。但目前看來(lái)，這種可能性不大。

       此前，STRO-002宣稱(chēng)自己的優(yōu)勢(shì)在于能夠無(wú)論FRα表達(dá)水平如何都能有效，但實(shí)際卻并非如此。

       1月9日，STRO-002公布的最新臨床數(shù)據(jù)顯示，41名卵巢癌患者中，在FRα中高表達(dá)（ TPS > 25%）的患者中，客觀(guān)緩解率達(dá)到38%，略高于IMGN853的32%。但在中位持續(xù)緩解時(shí)間上，STRO-002為5.5個(gè)月，略低于IMGN853的6.9個(gè)月。即便只看高表達(dá)（TPS>75%）患者，STRO-002的客觀(guān)緩解率也只有40%，優(yōu)勢(shì)并不明顯。

       在安全性方面，STRO-002雖沒(méi)有出現(xiàn)眼毒 性，但也有著屬于自己的困擾。STRO-002與 70%的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥相關(guān)。

       在5.2mg/kg劑量組中，更是有一位患者因中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱而死亡。要知道中性粒細(xì)胞減少一直是惡性腫瘤治療過(guò)程中較為棘手的并發(fā)癥，這一副作用勢(shì)必也會(huì)限制STRO-002的想象空間。從安全性上，也很難說(shuō)STRO-002優(yōu)于IMGN853。

       綜合來(lái)看，STRO-002更像是一個(gè)IMGN853的me too藥物，而非me better藥物。

       這也就意味著，一旦IMGN853完全獲批上市，STRO-002大概率只能通過(guò)完整的三期臨床數(shù)據(jù)申報(bào)上市。而這將要求SUTRO花費(fèi)更多的時(shí)間和金錢(qián)，同時(shí)在進(jìn)度上也將被IMGN853落下更大的距離，即使最終成功上市，STRO-002的商業(yè)價(jià)值也要打上一個(gè)問(wèn)號(hào)。

       作為SUTRO的拳頭產(chǎn)品，STRO-002的表現(xiàn)也讓投資者大失所望。STRO-002數(shù)據(jù)公布次日，SUTRO的股價(jià)跌去了12.42%。

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       警惕me better“陷阱”

       Sutro打造的me better故事，幾乎幻滅。但Sutro不是第一個(gè)掉進(jìn)me better“陷阱”的，也不會(huì)是最后一個(gè)。

       一直以來(lái)，me better都是眾多藥企的核心策略之一。

       這不難理解，me better藥物只需要在前人已經(jīng)驗(yàn)證過(guò)的道路上，針對(duì)現(xiàn)有問(wèn)題進(jìn)行改造，就能得出一款更好的藥物。這讓me better藥物研發(fā)變得簡(jiǎn)單許多。

       并且，在me better藥物的歷史上，有著太多成功的的案例。比如，禮來(lái)的GLP-1度拉糖肽，靠著用藥時(shí)間上的優(yōu)勢(shì)后發(fā)制人，在2020年以53億美元銷(xiāo)售額成為GLP-1領(lǐng)域的銷(xiāo)售冠軍。

       在這些案例面前，人人都覺(jué)得自己能夠研發(fā)出下一個(gè)成功的me better藥物。但凡事總有兩面性，me better藥物研發(fā)過(guò)程，依然充滿(mǎn)了看不見(jiàn)、想不到的危險(xiǎn)。

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，目前上市的分子靶向藥物作用機(jī)制非常復(fù)雜，往往牽一發(fā)而動(dòng)全身。如果對(duì)靶點(diǎn)的理解不夠深刻，優(yōu)化化合物的經(jīng)驗(yàn)不夠豐富，那么很可能在實(shí)際操作中，一個(gè)看似無(wú)關(guān)緊要的改變，就可能會(huì)使得藥物的活性、半衰期、親和力發(fā)生改變，進(jìn)而“翻車(chē)”，me better變me too甚至me worse。

       可以說(shuō)，在一定程度上，藥物的研發(fā)就像開(kāi)盲盒，理論和實(shí)際之間差了十萬(wàn)八千里。不到臨床數(shù)據(jù)出爐那一刻，一款藥物究竟是不是me better，誰(shuí)也不好說(shuō)。

       這種例子，也并非不存在。此前康乃德宣布IL-4Rα抗體CBP-201，治療中重度特應(yīng)性皮炎的全球二期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)。不過(guò)，該臨床試驗(yàn)成功，康乃德股價(jià)不升反降，走上了持續(xù)暴跌之路。原因就在于，其核心產(chǎn)品CBP-201的預(yù)期，由me better變成了me worse。

       這樣的故事絕非個(gè)例。這也告訴我們，在追求me better藥物的同時(shí)，藥企也應(yīng)該意識(shí)到，這絕 對(duì)不會(huì)是一次輕松的征程。

       脫穎而出的，終究只有少數(shù)實(shí)力選手。