風波不斷的腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)，2022十大“黑天鵝”波及了誰？

       前所未見的創(chuàng)新，可能帶來巨大價值，也可能帶來財富的毀滅。創(chuàng)新藥研發(fā)，就是這樣一個領(lǐng)域，每年風波不斷。

       今日備受期待的明星靶點，明日可能出現(xiàn)意想不到的失利。今年以來，TIGIT靶點、默沙東“可樂”組合等明星選手，就相繼意外翻車。

       即便是已獲批上市的藥物，也不能保證自己完全上岸，它們可能因為安全、療效等問題被追責退市。PI3K抑制劑、PARP抑制劑均遭遇了如此窘境。

       過去一年，全球腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域，都有哪些黑天鵝事件？這些令人意想不到的失敗，又波及了誰？

       / 01 /

       羅氏TIGIT單抗治療NSCLC三期臨床失敗

       TIGIT靶點，一度被認為是下一個PD-1。因為它能與PD-1藥物產(chǎn)生協(xié)同效果，發(fā)揮出1+1＞2的效果。

       全球眾多藥企均布局了TIGIT靶點，國內(nèi)藥企也不例外，包括復(fù)宏漢霖、澤璟制藥、百奧泰、普米斯、百濟神州、信達生物、君實生物、康方生物、天境生物等好手，均在該領(lǐng)域埋下重兵。

       就進度來看，進展最快的是羅氏，其一舉一動堪稱TIGIT靶點風向標。然而，今年以來，風向標羅氏，在TIGIT靶點領(lǐng)域敗戰(zhàn)不斷。

       3月份，羅氏表示，TIGIT單抗Tiragolumab與PD-L1聯(lián)用，作為一線療法治療廣泛期小細胞肺癌失敗。

       兩個月之后，在非小細胞肺癌的臨床中，羅氏再一次失利。

       5月11日，羅氏宣布，TIGIT+PD-L1聯(lián)合療法治療PD-L1高表達局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的三期臨床，未達到主要終點無進展生存期。

       雖然該領(lǐng)創(chuàng)，另一主要終點總生存期尚未成熟，羅氏將繼續(xù)SKYSCRAPER-01研究至下一次分析。

       但總體而言，TIGIT單抗的前景發(fā)生了變數(shù)。是否繼續(xù)保留TIGIT單抗管線，已成為藥企們考慮的事情。

       那么，TIGIT靶點的未來將會走向何方呢？

       / 02 /

       默沙東“可樂”組合治療晚期肝癌三期臨床失敗

       K藥與侖伐替尼的聯(lián)合療法，被稱為“可樂”組合。由于在早期臨床中展現(xiàn)出的驚人效果，“可樂”組合一度備受矚目。

       然而，在肝癌領(lǐng)域，“可樂”組合的表現(xiàn)可謂是高開低走。在最終的三期臨床中，這對王炸組合翻了車。

       8月3日，默沙東和衛(wèi)材宣布，“可樂組合”一線治療晚期不可切除肝細胞癌患者的III期LEAP-002研究失敗，未達到總生存期和無進展生存期的雙重主要終點。

       此前，鑒于“可樂”組合展現(xiàn)出的極強潛力，國內(nèi)不少藥企選擇跟隨，包括恒瑞醫(yī)藥、君實生物等。

       “可樂”組合的失敗，也為這些跟隨者們的未來，增添了一絲不確定性。

       / 03 /

       三款PARP抑制劑被FDA要求撤回適應(yīng)癥

       PARP抑制劑是腫瘤藥物的潛力選手。

       作為全球首 個上市的PARP抑制劑，2021年olaparib為阿斯利康帶來了總計27.48 億美元的收入。

       不過，最近一段時間，PARP抑制劑卻陷入安全問題疑云。

       11月11日，GSK宣布，應(yīng)FDA要求，撤回PARP抑制劑Zejula用于治療二線化療后病情穩(wěn)定的卵巢癌患者的適應(yīng)癥。

       這個決定，是基于一項三期臨床試驗結(jié)果。具體而言，與安慰劑相比Zejula在兩輪化療后并不能幫助非BRCA突變患者獲得更長的生存期。

       Zejula并非唯一撤回適應(yīng)癥的PARP抑制劑。

       今年以來，阿斯利康的olaparib、Clovis Oncology的rucaparib，都由于潛在增加患者死亡風險，被FDA要求撤銷后線晚期治療卵巢癌適應(yīng)癥的上市批準。

       目前，國內(nèi)恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利、百濟神州的帕米帕利等多款PRAP抑制劑均已獲批上市，包括上海迪諾、天士力、人福藥業(yè)等產(chǎn)品均處于在研階段。

       有FDA撤銷PARP適應(yīng)癥教訓在前，國內(nèi)藥企在布局時，也需要針對其安全性問題做出更多的思量。

       / 04 /

       FDA拒絕PI3K抑制劑適應(yīng)癥上市申請

       在過去十幾年里，PI3K抑制劑一直是研究熱點，吸引了吉利德、拜耳、諾華等大藥企參與。

       早在2014年，吉利德的idelalisib率先上市，成為全球首 個PI3K抑制劑。不過，令人意想不到的是，在上市數(shù)年后，PI3K迎來了一場生存危機。

       9月23日，F(xiàn)DA召開了一場腫瘤藥物咨詢會，討論PI3K抑制劑Duvelisib治療復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）的新適應(yīng)癥能否獲批。

       鑒于在臨床試驗中，相比于對照組Ofatumumab，Duvelisib完全沒有OS優(yōu)勢，F(xiàn)DA專家以8:4票數(shù)反對Duvelisib的這個適應(yīng)癥，這基本也意味著該藥被判死刑。

       事實上，早在今年4月，F(xiàn)DA就召開過一次腫瘤藥物專家咨詢委員。根據(jù)FDA的簡報，在六項PI3K抑制劑在惰性NHL或CLL中的隨機對照試驗中，在PFS（無進展生存期）有優(yōu)勢或潛在優(yōu)勢的背景下，總?存期卻是下降的。

       基于此，專家們決定PI3K抑制劑的批準需要基于隨機數(shù)據(jù)，而不是單臂臨床試驗。

       國內(nèi)方面，PI3K抑制劑也吸引了瓔黎藥業(yè)、和記黃埔、正大天晴、圣和藥業(yè)、揚子江藥業(yè)等藥企參與研發(fā)，其中瓔黎藥業(yè)的PI3K抑制劑已經(jīng)獲批上市。

       如今，隨著PI3K抑制劑安全問題浮現(xiàn)水面，國內(nèi)布局PI3K抑制劑的選手，未來或許可能也會迎來相似的挑戰(zhàn)。

       / 05 /

       PROTAC先驅(qū)二期臨床數(shù)據(jù)不及預(yù)期

       PROTAC是最近炙手可熱的新技術(shù)，吸引了眾多藥企布局。

       國外的百時美施貴寶、羅氏、輝瑞、Kymera 、C4 等藥企，國內(nèi)恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、海思科、開拓藥業(yè)等超20家藥企，均在布局PROTAC技術(shù)。

       不過，新興技術(shù)的發(fā)展往往是曲折的，PROTAC也不例外。

       11月23日，PROTAC技術(shù)先驅(qū)Arvinas公司公布，PROTAC藥物ARV-471治療重度經(jīng)治的HR+/HER2-乳腺癌的臨床二期試驗初步結(jié)果，71例患者中，ARV-471實現(xiàn)38%的臨床獲益率，達到主要臨床終點。

       雖然ARV-471達到臨床終點，但在數(shù)據(jù)公布后Arvinas公司股價暴跌16%。原因在于，ARV-471與目前的ER+/HER2-乳腺癌金標準療法SERD藥物相比，優(yōu)勢并不明顯。

       作為整個PROTAC領(lǐng)域的風向標，Arvinas的一舉一動也關(guān)于著整個PROTAC的未來前景。那么，PROTAC的未來將會走向何方？

       / 06 /

       前抗體ADC藥物CX-2009二期臨床失敗

       作為一種新興技術(shù)，Probody前抗體療法潛力十足，其能夠為現(xiàn)有藥物減毒增效，還能更能給未成藥靶點帶去成藥曙光。

       在國內(nèi)，前抗體技術(shù)跟隨者不少，天演藥業(yè)、張江生物、信達生物、時邁藥業(yè)均研發(fā)了相關(guān)平臺。

       然而，作為Probody技術(shù)的先驅(qū)，Cytomxs的表現(xiàn)卻不如人意。

       7月6日，Cytomxs宣布，靶向CD166的前抗體ADC藥物CX-2009對于三陰乳腺癌患者的二期臨床失敗。

       事實上，不僅是前抗體ADC，前抗體單抗的表現(xiàn)也不如人意。

       在今年ESMO大會上，百時美施貴寶公布了CTLA-4前抗體單藥及聯(lián)合PD-1治療晚期實體瘤的一期臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示CTLA-4前抗體單藥的治療效果甚微。

       當然了，新興技術(shù)的發(fā)展很難一蹴而就，不斷失敗、不斷排除困難才是創(chuàng)新藥研發(fā)的常態(tài)。那么，前抗體技術(shù)能夠迎來輝煌的未來嗎？

       / 07 /

       賽諾菲放棄SHP2抑制劑

       過去幾年，SHP2抑制劑備受關(guān)注。

       早在2018年，賽諾菲就以5.5億美金的高價，拿下了還處于臨床前的SHP2抑制劑RMC-4630。

       賽諾菲引領(lǐng)了SHP2抑制劑的研發(fā)熱潮，此后阿斯利康、百時美施貴寶紛紛加入競賽。國內(nèi)也有諾誠健華、貝達藥業(yè)等藥企投入重兵。

       不過，隨著SHP2抑制劑臨床數(shù)據(jù)的不斷出爐，老大哥賽諾菲開始對當年的重金交易心生悔意。

       12月7日，賽諾菲宣布，退貨當年重金買下的SHP2抑制劑，將RMC-4630的所有全球權(quán)利歸還給Revolution。

       雖然賽諾菲沒有對退貨原因做出過多解釋，但根據(jù)根據(jù)RMC-4630最近公布的一些臨床數(shù)據(jù)來看，其能否兌現(xiàn)預(yù)期存在一定挑戰(zhàn)。

       如今，帶頭大哥的撤退不意味著SHP2抑制劑已經(jīng)失去未來，但徒添了一絲變數(shù)。

       / 08 /

       百時美施貴寶偏向性IL-2三期臨床失敗

       IL-2作為一個成熟靶點，第一款藥90年代就已上市，抗癌效果不錯但一直沒有被普及使用，因為副作用大。

       這一背景下，改造IL-2成為熱門方向，偏向性IL-2一度被寄予厚望。

       2018年，百時美施貴寶以高達18.5億美元的預(yù)付款、17.8億美元的里程碑付款，拿下了偏向性IL-2 激動劑NKTR-214。

       國內(nèi)方面，恒瑞醫(yī)藥、信達生物、君實生物、志道生物、中美福源等藥企，均布局了偏向性IL-2。

       但是，今年以來，偏向性IL-2水逆連連。

       3月14日，百時美施貴寶宣布,NKTR-214聯(lián)合Opdivo，治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的三期臨床失敗。

       鑒于此，百時美施貴寶與Nektar決定終止該臨床研究。百時美施貴寶，并非唯一在偏向性IL-2領(lǐng)域失敗的藥企。

       在8月3日，Moderna表示由于早期的臨床數(shù)據(jù)和不斷變化的競爭格局，決定停止開發(fā)靶向 IL-2 治療自身免疫性疾病的 mRNA 藥物mRNA-6231。

       兩個月后，賽諾菲在第三季度報告中宣布，由于早期臨床數(shù)據(jù)低于預(yù)期，將放棄非α偏向性IL-2候選藥物SAR444245的二期臨床試驗。

       不過，賽諾菲也并未完全退出這一領(lǐng)域，而是調(diào)整藥物劑量后，再開啟新的臨床方案。

       總的來說，多家藥企經(jīng)歷失敗，給偏向性IL-2的研發(fā)蒙上了一層陰影。

       / 09 /

       葛蘭素史克ADC藥物Blenrep三期臨床失敗

       在實體瘤領(lǐng)域，ADC來勢洶洶。但在血液瘤領(lǐng)域，ADC似乎有點力不從心。

       BCMA靶點是血液瘤領(lǐng)域的必爭之地，ADC、CAR-T、雙抗三種技術(shù)路線同臺競技。其中，BCMA ADC最早上岸，但先發(fā)優(yōu)勢沒能維持下去。

       11月7日，葛蘭素史克宣布，BCMA ADC藥物Blenrep單藥臨床失敗。

       在3期臨床試驗中，Blenrep組和對照組的中位總生存期，分別為21.2和21.1個月，Blenrep單藥并沒能展示出更強的效果。

       在3期臨床試驗失敗不久后，Blenrep迎來了生命的終點。11月22日，葛蘭素史克宣布，已根據(jù)美國FDA的要求，啟動撤回Blenrep的上市許可。

       Blenrep的落寞，似乎也預(yù)示了在血液瘤領(lǐng)域，ADC技術(shù)遭遇的挑戰(zhàn)不小。

       / 10 /

       輝瑞哌柏西利一線治療乳腺癌的三期臨床失敗

       CDK4/6選擇性抑制劑的出現(xiàn)，改變了晚期乳腺癌的治療格局。

       作為回報，全球首 個上市的CDK4/6抑制劑哌柏西利賺的盆滿缽滿。2021年哌柏西利為輝瑞帶來了高達54.37 億美元的銷售額。然而，今年哌柏西利卻翻了車。

       6月4日，在2022年的ASCO大會上，輝瑞公布了其抗乳腺癌CDK4/6抑制劑哌柏西利的三期臨床試驗數(shù)據(jù)。

       結(jié)果顯示，在對新診斷的HR+、HER2-的絕經(jīng)后女性乳腺癌患者90個月隨訪后，使用哌柏西利聯(lián)合諾華來曲唑的患者總生存期（OS）中位數(shù)為53.9個月，而使用來曲唑加安慰劑組的患者總生存期中位數(shù)為51.2個月，這一結(jié)果并無統(tǒng)計學意義。

       事實上，早在2016年輝瑞就公布了這項臨床的部分數(shù)據(jù)。彼時，哌柏西利達到了無進展生存期這一指標，基于此哌柏西利得以獲批上市。

       隨著這次臨床三期試驗的失敗，在如今競爭激烈的CDK4/6抑制劑領(lǐng)域，哌柏西利的優(yōu)勢已然不在。

       但對于CDK4/6抑制劑領(lǐng)域多后來者來說，或許意味著將有機會搶占哌柏西利的市場份額。