過敏性結膜炎藥物研發(fā)進展盤點

       結膜為一層薄而透明的粘膜組織，覆蓋在眼瞼內部和眼球前方，分為瞼結膜、球結膜、穹窿部結膜。過敏性結膜炎（Allergic conjunctivitis, AC）是結膜對過敏原刺激產生超敏反應所引起的一類疾病，以I型和IV型超敏反應為主。過敏性結膜炎是由過敏原和刺激物引起的，如花粉、灰塵和霉菌。

       圖1. 眼球內部結構

       過敏性結膜炎的典型癥狀有眼癢、異物感及結膜囊分泌物增多。雖然過敏性結膜炎通常不會影響視力，但它會引起相關癥狀并顯著降低患者的生活質量，尤其是兒童和青少年。然而，當病情嚴重時，過敏性角膜炎可能會對視力產生負面影響，因為它可能導致角膜瘢痕形成和角膜瘢痕形成。

       過敏性結膜炎分類

       眼表超敏反應失調可分為兩種類型：眼過敏或眼部非過敏性超敏反應。眼部過敏由IgE介導或非IgE介導的機制引起。IgE介導的眼部過敏包括季節(jié)性過敏性結膜炎、常年性過敏性結膜炎、春季角膜結膜炎和特應性角膜結膜炎。非IgE介導的形式包括接觸性眼瞼結膜炎、春季角膜結膜炎和特應性角膜結膜炎。第二種類型是眼部非過敏性超敏反應，包括巨頭狀結膜炎、刺激性結膜炎、刺激性瞼緣炎和其他交界性或混合形式。

       圖2. 眼表超敏反應類型

       來源：10.4274/tjo.galenos.2020.11456

       季節(jié)性過敏性結膜炎（seasonal allergic conjunctivitis，SAC）及常年性過敏性結膜炎（perennial allergic conjunctivitis，PAC）是過敏性結膜炎最常見的臨床表現(xiàn)形式。SAC和PAC是都是全身過敏性疾?。?型IgE依賴性超敏反應）的眼部形式，因此通常也以過敏性鼻炎和/或哮喘的形式在呼吸系統(tǒng)中表現(xiàn)出來。

       SAC和PAC兩種情況之間的區(qū)別只是癥狀的周期性。SAC是一種雙側急性疾病，通常由室外過敏原（如草花粉）引起，因此僅在一年中的某些時期出現(xiàn)，可能隨季節(jié)和氣候而變化。SAC通常在春季至秋季惡化，在寒冷的月份減弱。PAC也是雙側的，但它是慢性的，有惡化和緩解期，通常是由于室內空氣傳播的抗原，如塵螨或寵物毛發(fā)。PAC全年發(fā)生，通常程度較輕。

       過敏性結膜炎流行病學特征與市場

       過敏性結膜炎可以發(fā)生于任何人群，患者數(shù)量在常見眼病中位居首位。目前，世界上約有20%的人口受到某種形式的過敏的影響，其中高達40-60%的過敏患者有眼部癥狀。40%美國人罹患過敏性結膜炎，15%~20%日本人有過敏性結膜炎病史。在過敏性結膜炎分型方面，季節(jié)性過敏性結膜炎占美國過敏性結膜炎患者的90%以上，我國常年性過敏性結膜炎和季節(jié)性過敏性結膜炎占所有過敏性結膜炎患者的74%。

       REAEARCHANDMARKETS的相關市場研究預測，2021年的過敏性結膜炎市場容量約為24億美元。由于快速城市化和過敏原數(shù)量的增加等因素，過敏性結膜炎的近年的患病率有所增加。另外，獲取疾病信息的便捷程度提高了患者對疾病的認識，對各種OCT藥物的銷量產生積極影響。全球結膜炎治療市場將在預測期內出現(xiàn)正增長，有望在2021-2028年期間增長約11億美元，在預測期內以5.4%的復合年增長率增長。

       圖3. 過敏性結膜炎預估市場

       來源：RESEARCHANDMARKETS

       現(xiàn)有治療藥物

       過敏性結膜炎是一個診斷和治療都不充分的健康問題，出現(xiàn)過敏性結膜相關炎癥狀很少主動就醫(yī)，而大多數(shù)患者使用非處方藥治療?，F(xiàn)有的過敏性結膜炎治療藥物主要作用于超敏反應的發(fā)病過程中的各個環(huán)節(jié)，以阻斷眼部癥狀和體征的發(fā)生。

       目前推薦用于過敏性結膜炎的藥物大致可分為六大類：抗組胺藥、肥大細胞穩(wěn)定劑、抗組胺藥及肥大細胞穩(wěn)定劑雙效藥物、糖皮質激素藥物、免疫抑制劑及其他藥物。抗組胺及肥大細胞穩(wěn)定劑雙效藥物被認為是一線治療，當癥狀無法控制時，可能考慮短期的局部類固醇治療。免疫治療可能提供癥狀的長期解決方案，當藥物治療不足或耐受不良時應考慮免疫治療。

       表1. 過敏性結膜炎的常用藥物我國過敏性結膜炎診斷和治療專家共識（2018年）

       來源：我國過敏性結膜炎診斷和治療專家共識（2018年）

       近年來在對眼部過敏的認識和治療方面取得了重要進展，使得大多數(shù)形式的眼部過敏能夠被有效且安全地治療。然而，目前該領域的需求仍未得到滿足，例如最 佳治療劑量的標準化。新治療機制的開發(fā)也值得期待，特別是在免疫調節(jié)和免疫治療方面。

       臨床階段藥物

       查詢近五年在NCT登記開啟的過敏性結膜炎相關臨床試驗，排除學校、醫(yī)院及科研機構開展的研究，篩選到治療過敏性結膜炎相關疾病的8個臨床階段藥物。

       表2. 臨床階段過敏性結膜炎藥物

       Aldeyra是一家處于臨床階段的生物技術公司，開發(fā)旨在治療免疫介導疾病的創(chuàng)新療法。反應性醛類物質（reactive aldehyde species，RASP）是與細胞生物分子共價結合、破壞其功能并激活促炎介質的活性分子。RASP由多種過程形成，包括脂質過氧化、酒精氧化、多胺和葡萄糖代謝，RASP在眼部和全身炎癥性疾病中升高。Aldevra利用RASP為新型抗炎靶標，開發(fā)出了作為RASP小分子調節(jié)劑的Reproxalap，目前處于臨床III期研究中。在INVIGORATE試驗（NCT04207736）中，Reproxalap相對于對照在眼瘙癢和發(fā)紅方面顯示出統(tǒng)計學顯著和臨床相關的減少。

       再生元制藥公司（Regeneron）是一家美國生物技術公司。在歐美，白樺樹花粉影響了大約20%-30%的過敏人群，白樺樹花粉含有混合的致敏和非致敏蛋白，其中Bet v 1是免疫優(yōu)勢和最豐富的致敏蛋白。REGN5713-5714-5715一種Regeneron開發(fā)的針對Bet v 1 的多抗體療法，目前處于臨床III期研究階段。該藥物對樺樹過敏性鼻炎患者的初始3期研究（NCT04709575）達到了其主要終點，過敏性鼻炎癥狀和藥物評分的綜合降低。該公司目前正在評估進一步的開發(fā)計劃，包括在樺樹花粉季節(jié)進行額外的第3階段研究。

       博士倫（Bausch + Lomb）致力于保護和增強全世界數(shù)百萬人的視力，其產品組合包括400多種產品，包括隱形眼鏡，鏡片護理產品，眼部護理產品，眼科藥品，非處方產品以及眼科手術設備和儀器。LUMIFY（酒石酸溴莫尼定眼用溶液0.025%）是博士倫開發(fā)的一款使用低劑量酒石酸溴莫尼定非處方（OTC）滴眼液，用于治療由于輕微刺激引起的眼部發(fā)紅，2017年獲得美國食品和藥物管理局批準上市。目前LUMIFY（酒石酸溴莫尼定眼用溶液0.025%）和抗組胺藥Alaway (富馬酸酮替芬眼用溶液 0.035%)聯(lián)合用于過敏性結膜炎的臨床III期試驗（NCT05579730、NCT05591755）正在進行中。

       Ora Inc.是一家提供全方位服務的全球性眼科臨床研究和產品開發(fā)公司。脾酪氨酸激酶(Syk)是一種蛋白激酶，可以激活Fc受體(FcR)及B細胞受體(BCR)的細胞內信號級聯(lián)反應，與炎癥發(fā)生密切相關。Ora此前和Portola開發(fā)的高選擇性Syk抑制劑PRT2761用于眼科過敏性結膜炎，抑制Syk可以阻止眼部過敏中肥大細胞的活化，目前處于臨床II期研究階段。該II期試驗（NCT03320434）目的是評估兩種濃度的PRT-2761作為局部眼用溶液治療急性和慢性過敏性結膜炎體征和癥狀的有效性和安全性。

       Vanda是一家全球領先的生物制藥公司，專注于創(chuàng)新療法的開發(fā)和商業(yè)化，以解決高未滿足的醫(yī)療需求，改善患者的生活。囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)因子(CF transmembrane conductance regulator, CFTR)的功能失常引起的氯離子和碳酸氫根轉運異常，導致部分黏膜組織產生異常黏稠的黏液和分泌物。VSJ-110是Vanda開發(fā)的一種小分子CFTR激活劑，目前處于臨床II期研究階段，該II期研究（NCT04622345）將評估VSJ-110在眼部過敏情況中的急性抗炎作用，并將使用標準淚液產生評估來評估前分泌作用。

       Biomay AG是一家具有國際影響力的生物制藥合同開發(fā)和制造組織（CDMO），他們開發(fā)了一種Bet v 1的低過敏性變體，稱為BM14，目前處于臨床I期研究階段。BM14是通過將野生型 Bet v 1序列中的五個氨基酸替換為 Mal d 1序列中的相應殘基改造而成的，BM14誘導了強大的IgG免疫反應，有效地阻斷了人類IgE與野生型過敏原的結合。Biomay開展了一項、雙盲、安慰劑對照I期研究（NCT04912076），以確定BM41與安慰劑和標準皮下免疫療法（作為開放對照）治療樺樹花粉引起的中度至重度過敏性鼻炎/鼻結膜炎患者相比的安全性、耐受性和免疫學作用。

       Marinomed Biotech是一家以科學為基礎的生物技術公司，在全球銷售治療藥物。他克索夫/MAM-1003-1是基于Marinosolv專有技術開發(fā)的他克莫司的滴眼液制劑。他克莫司是一種著名的鈣調磷酸酶抑制劑，用于預防同種異體移植后的器官排斥反應、皮膚慢性炎癥的局部治療以及春季角膜結膜炎的局部治療。公司開展的臨床II期試驗（NCT04532710）旨在測試Tacrosolv治療過敏性結膜炎的有效性。過敏對象將用他克莫司水制劑治療8天，在第1天和第8天，過敏患者將接受草花粉挑戰(zhàn)4小時，并評估主觀過敏癥狀，目前試驗已經(jīng)完成，具體臨床結果暫未披露。

       Allakos是一家臨床階段的生物技術公司，開發(fā)針對過敏，炎癥和增殖性疾病中免疫效應細胞上存在的免疫調節(jié)受體的抗體。利侖替單抗（AK002）是Allakos開發(fā)的一種靶向Siglec-8的研究性單克隆抗體，通過靶向抑制受體Siglec-8，利侖泰利單抗阻斷多種炎癥途徑，目前處于I期臨床研究中。一項在嚴重過敏性結膜炎患者中進行的I期臨床（NCT03379311）結果顯示，接受AK002治療的患者報告過敏性結膜炎癥狀（ACS）評分的眼部癥狀中位改善了78%，醫(yī)生使用眼部癥狀評分（OSS）評估的體征和癥狀的中位改善率為71%。在特應性角膜結膜炎 （AKC）、常年性過敏性結膜炎 （PAC） 和春季角膜結膜炎 （VKC） 的所有三種疾病亞型中都觀察到過敏性結膜炎癥狀的類似改善。

       國內藥企方面，根據(jù)統(tǒng)計，近五年在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記的相關臨床試驗共20項。除武漢益承生物的伊匹烏肽滴眼液外，其余均為仿制藥一致性評價試驗。具體信息如下表。

       伊匹烏肽滴眼液為武漢益承生物開發(fā)的化藥1類新藥，是PI3K亞型成員p55PIK的特異抑制劑，目前處于臨床II期研究中。根據(jù)公司披露信息，伊匹烏肽可以通過多種效應機制治療炎癥疾?。阂种蒲装Y參與細胞增殖；抑制炎癥過程中起重要作用的NF-κB活化信號轉導機制，抑制炎癥介質的產生和分泌；調節(jié)炎癥過程，減緩炎癥細胞的聚集和侵潤；抑制發(fā)炎部位新生血管生成。

       此外，2020年7月，兆科眼科宣布與IACTA就兩款產品（用于干眼癥的IC 265和用于過敏性結膜炎的IC 270）簽訂明確授權協(xié)議。IACTA獨家授權兆科眼科在大中華區(qū)及若干東南亞國家開發(fā)、制造、使用、注冊、分銷、銷售、要約銷售、已銷售、進口、出口及以其他方式商業(yè)化IC-270。IC 265是一種高度強效和選擇性的Syk激酶抑制劑，可發(fā)揮廣泛抗炎的作用。IC 270是針對過敏性結膜炎而開發(fā)的復方制劑（IC265+抗組胺藥）。兆科眼科計劃于2023年開始III期臨床試驗并于2024年向國家藥監(jiān)局提交新藥申請。

       小結

       -過敏性結膜炎可以發(fā)生于任何人群，患者數(shù)量在常見眼病中位居首位，其中季節(jié)性過敏性結膜炎及常年性過敏性結膜炎是過敏性結膜炎最常見的臨床表現(xiàn)形式。

       -近年來在對眼部過敏的認識和治療方面取得了重要進展，使得大多數(shù)形式的眼部過敏能夠被有效且安全地治療。然而，目前該領域的需求仍未得到滿足。

       -過敏性結膜炎新治療機制的開發(fā)主要集中于免疫調節(jié)和免疫治療方面，海外有8種藥物處于臨床開發(fā)階段。國內方面，武漢益承生物開發(fā)的伊匹烏肽滴眼液處于臨床II期研究中，兆科眼科與IACTA合作開發(fā)的IC 270計劃于2023年開始III期臨床試驗并于2024年向國家藥監(jiān)局提交新藥申請。

       參考來源

       中華醫(yī)學會眼科學分會角膜病學組. 我國過敏性結膜炎診斷和治療專家共識（2018年） [J]. 中華眼科雜志,2018,54(6 ): 409-414.

       [1] Villegas BV, Benitez-Del-Castillo JM. Current Knowledge in Allergic Conjunctivitis. Turk J Ophthalmol. 2021 Feb 25;51(1):45-54. doi: 10.4274/tjo.galenos.2020.11456.