禮來阿爾茨海默病抗體新藥獲CDE納入“擬突破性治療品種”公示！

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作者：一葉蓮心來源：藥渡Daily

2023-01-10

2023年1月9日，CDE官網(wǎng)顯示，禮來公司（Eli Lilly and Company）申報1類抗體新藥Donanemab注射液被CDE納入“擬突破性治療品種”公示，擬定適應(yīng)癥為：早期癥狀性阿爾茨海默病，包括阿爾茨海默病所致的輕度認(rèn)知障礙以及輕度阿爾茨海默病。

2023年1月9日，CDE官網(wǎng)顯示，禮來公司（Eli Lilly and Company）申報1類抗體新藥Donanemab注射液被CDE納入“擬突破性治療品種”公示，擬定適應(yīng)癥為：早期癥狀性阿爾茨海默病，包括阿爾茨海默病所致的輕度認(rèn)知障礙以及輕度阿爾茨海默病。Donanemab是靶向被稱為N3pG修飾的Aβ蛋白（β淀粉樣蛋白）的抗體藥物，具有不錯的治療阿爾茨海默病的潛力。

來源：CDE官網(wǎng)

關(guān)于阿爾茨海默病和Aβ假說

阿爾茨海默?。ˋD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是老年癡呆癥最常見的形式，其特征是認(rèn)知能力下降，慢慢破壞人的記憶和思考能力。據(jù)估計，目前全球超5000萬人患有老年癡呆，預(yù)計到2050年，這一數(shù)字將增加到近1.52億。而在中國，老年癡呆患病人數(shù)已破千萬，居全球首位，隨著人口老齡化的到來，這一數(shù)字預(yù)計2050年將達(dá)2800萬。龐大的患病人群，潛在的超級巨大市場，引得各大制藥巨頭投入天量資金研發(fā)抗阿爾茨海默病新藥，但收獲甚微。迄今為止，僅有為數(shù)不多的幾款飽受爭議的新藥上市。

目前，阿爾茨海默病的具體病因尚不完全清楚。大家比較公認(rèn)的假設(shè)是：毒性β類淀粉蛋白斑塊的異常沉積（Aβ假說）和tau蛋白質(zhì)纏結(jié)的積累。Aβ假說是阿爾茨海默病領(lǐng)域研發(fā)最深入的方向之一，研究人員試圖通過減少這些蛋白的沉積來延緩病情進(jìn)展。在針對Aβ方向，有幾十款新藥曾進(jìn)入過臨床研發(fā)階段，但大都研發(fā)失敗或者終止試驗(yàn)。截止目前，全球范圍內(nèi)已經(jīng)上市的兩款A(yù)β新藥均為衛(wèi)材（Eisai）和渤?。˙iogen）合作開發(fā)，分別為Aducanumab（Aduhelm）和Lecanemab（Leqembi）。這兩款新藥的獲批，也給飽受爭議的Aβ假說增加了足夠的官方認(rèn)可，給相關(guān)新藥研發(fā)企業(yè)吃了定心丸。

關(guān)于Donanemab

Donanemab是一款靶向被稱為N3pG修飾的Aβ蛋白（β淀粉樣蛋白）的單克隆抗體，它能夠與阿爾茨海默病患者大腦中淀粉樣蛋白沉積中的β淀粉樣蛋白結(jié)合，從而促進(jìn)患者大腦中淀粉樣蛋白沉積的清除。早在2021年10月，禮來向美國食品和藥物管理局（FDA）滾動提交生物制品許可申請（BLA），尋求加速批準(zhǔn)單抗藥物Donanemab，用于治療早期阿爾茨海默氏癥（AD）。此前，該藥獲得美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定。Donanemab已經(jīng)取得多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果，非常大的概率獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。

臨床研究結(jié)果

2022年11月30日，禮來在CTAD會議上首次公布了其Aβ單抗Donanemab頭對頭渤健已獲批藥物Aducanumab的III期臨床TRAILBLAZER-ALZ 4研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在頭對頭臨床試驗(yàn)中，相比于與Aduhelm，禮來的Donanemab擁有更強(qiáng)的清除患者大腦中淀粉樣蛋白的能力。在臨床試驗(yàn)中，經(jīng)過6個月的治療后Donanemab和Aduhelm組患者達(dá)到淀粉樣蛋白斑塊完全清除的比例分別為37.9%和1.6%，淀粉樣蛋白斑塊水平分別比基線水平降低了65.2%和17%。安全性方面，兩者的 ARIA 發(fā)生率為 25.4% vs. 26.1%，其中包括 2.8% vs. 4.3% 有癥狀。

此前，2021年3月13日，Donanemab治療阿爾茨海默癥的二期臨床數(shù)據(jù)發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)（NEJM）期刊上。這項(xiàng)試驗(yàn)共納入了257例患者，其中131例接受了Donanemab治療。治療76周后，Donanemab組患者的iADRS評分（綜合阿爾茨海默病評定量表）從基線降低了6.86，而安慰劑降低了10.06（95% CI, 0.12-6.27, p=0.04）；淀粉樣蛋白斑塊水平和tau蛋白負(fù)荷則分別降低了85.06和0.01。不過，大多數(shù)次要終點(diǎn)指標(biāo)無顯著差異。此外治療組有淀粉樣蛋白相關(guān)的腦水腫事件發(fā)生，但大多無癥狀。

結(jié)果顯示，在早期阿爾茨海默病患者中，與安慰劑相比，在76周時，Donanemab在認(rèn)知和日常生活活動能力方面的綜合評分更高。盡管四項(xiàng)次要終點(diǎn)CDR-SB、ADAS0Cog13、ADCS-iADL和MMSE也有一定程度的改善，但均未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著，意味著錯失所有次要終點(diǎn)。

國內(nèi)臨床試驗(yàn)進(jìn)展

截止目前，Donanemab在全球已經(jīng)開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，在國內(nèi)開展了分別開展了一項(xiàng)I期和III期臨床。其中2022年09月05日公示的臨床試驗(yàn)，是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、III期研究，旨在評估Donanemab在存在腦tau蛋白病理的早期癥狀性AD受試者中的安全性和有效性。該研究中國部分由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院賈建平主任醫(yī)師擔(dān)任主要研究者，目標(biāo)入組人數(shù)為中國400人。

數(shù)據(jù)來源：CDE藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺

Aβ藥物競爭格局

目前，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)外已有3款阿爾茨海默病新藥上市，分別為渤健/衛(wèi)材開發(fā)的Aduhelm（美國上市）和Leqembi（美國上市）以及綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（代號：GV-971，國內(nèi)上市），其中Aduhelm和Leqembi均為Aβ藥物。其余在研的Aβ藥物有禮來的Donanemab、禮來的Birtamimab、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1707等，具體信息見下表，期待阿爾茨海默病能夠有更多安全有效的新藥成功上市，為龐大的患者帶來新的治療選擇。

靶向Aβ的新藥研發(fā)部分信息