基因療法是指通過添加新的基因或修復(fù)體內(nèi)變異的基因而發(fā)揮作用。它通過調(diào)控上游DNA的遺傳信息，來糾正致病基因，進(jìn)而改變下游蛋白質(zhì)的表達(dá)。作為一種有望徹底治愈疾病的手段，基因療法備受關(guān)注。但是其高昂的價格讓人望而卻步。
獲批產(chǎn)品價格一再刷新記錄
2022年，共有5個基因治療藥物獲批，分別是Upstaza、Zynteglo、Roctavian、Skysona和Hemgenix。
2022年獲批的基因療法
（根據(jù)公開資料整理）
2022年7月20日，PTC Therapeutics宣布，其基因療法Upstaza獲歐盟委員會上市許可，用于18個月及以上芳香族L－氨基酸脫羧酶 (AADC) 缺乏癥的治療。
AADC缺乏癥是一種致命的罕見遺傳疾病，由編碼ADCC酶的多巴脫羧酶（DDC）基因變異引起。ADCC酶的缺乏會導(dǎo)致多巴胺和血清素?zé)o法被合成，而多巴胺的缺乏會導(dǎo)致患者出現(xiàn)運(yùn)動障礙，包括運(yùn)動功能減退、肌張力障礙等。遭遇該基因缺乏的兒童，將面臨發(fā)育遲緩（尤其是運(yùn)動機(jī)能）、生命縮短等問題，也會出現(xiàn)癲癇樣眼科發(fā)作、頻繁嘔吐、睡眠困難等癥狀。
Upstaza是一種以2型腺相關(guān)病毒（AAV2）為載體的體內(nèi)基因療法，AADC患者由于編碼AADC酶的基因出現(xiàn)突變而致病，而AAV2攜帶編碼AADC酶的健康基因，以基因補(bǔ)償?shù)男问竭_(dá)到治療效果。通過立體定向外科手術(shù)進(jìn)行給藥，理論上一次給藥長期有效。Upstaza是第一個獲批的針對AADC 缺乏癥的基因療法，也是第一個直接注入大腦的上市基因療法。
2022年8月17日，美國藍(lán)鳥生物（Bluebird Bio）宣布FDA批準(zhǔn)其基因療法產(chǎn)品Zynteglo（beti-cel）用于治療需要定期輸血的β－地中海貧血患者，覆蓋人群涵蓋所有基因型的成人、青少年和兒童。Zynteglo的定價為280萬美元。
值得注意的是，Zynteglo曾在2019年6月于歐盟獲批上市，后來因與歐洲醫(yī)保公司在售價上產(chǎn)生分歧，于2021年10月整體退出歐洲市場。
2022年8月24日，歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)BioMarin Pharmaceutical用于治療A型血友病的基因療法Roctavian(valoctocogene roxaparvovec）附條件上市，用于治療嚴(yán)重A型血友病成人患者。這是全球首 款獲批治療A型血友病的基因療法，據(jù)悉，Roctavian的定價預(yù)計(jì)在200萬-300萬美元之間。
Roctavian是一種基于腺病毒的基因療法，通過向患者體內(nèi)遞送凝血因子Ⅷ功能基因，恢復(fù)Ⅷ因子的產(chǎn)生，患者只需要接受一次治療，肝細(xì)胞就可以持續(xù)表達(dá)Ⅷ因子，從而不再需要長期接受預(yù)防性凝血Ⅷ因子注射。
根據(jù)研究結(jié)果顯示，與入組前一年的數(shù)據(jù)相比，單次輸注Roctavian后，血友病A患者的凝血Ⅷ因子使用率和需要接受治療的年出血率（ABR）分別降低了99%和84%。總體來看，90%的試驗(yàn)參與者沒有需要治療的出血事件，或者與接受凝血Ⅷ因子預(yù)防性治療相比出血事件減少。
2022年9月16日，藍(lán)鳥生物官宣FDA已加速批準(zhǔn)其基因治療藥物Skysona (eli-cel）上市，用于減緩4-17歲早期活動性腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）男孩神經(jīng)功能障礙的進(jìn)展。這是FDA批準(zhǔn)的針對CALD患者的首 款藥物。Skysona在美國的定價為300萬美元。
2022年11月22日，澳大利亞制藥公司CSL Behring宣布，其治療B型血友病的一次性基因療法Hemgenix獲FDA批準(zhǔn)，定價為350萬美元。至此，基因療法的高價再次被刷新。
Hemgenix是一款一次性基因治療產(chǎn)品，該療法以腺相關(guān)病毒（AAV）為載體，通過靜脈輸注形式遞送B型血友病所缺乏的凝血因子IX，在肝 臟中表達(dá)并產(chǎn)生因子IX蛋白，增加因子IX的血液水平從而限制異常出血率。據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，受試者在接受治療18個月后仍能穩(wěn)定表達(dá)凝血因子IX，使得年平均出血率下降54%。
從今年已獲批基因治療藥物可以看出，其價格在一路走高。動輒上百萬美元的定價，不是普通老百姓都能承受的。定價高已經(jīng)成為了基因治療產(chǎn)品的一個推廣障礙。如Bluebird的Skysona和Zynteglo此前均已在歐洲獲得批準(zhǔn)，但由于治療費(fèi)用高昂，且報銷問題未能得到解決，故藍(lán)鳥生物最終選擇將這兩種療法撤出歐洲。根據(jù)Bluebird公司2021年財(cái)報，Zynteglo銷售額只有370萬美元。
基因治療為何這么貴？
基因療法之所以價格昂貴，主要是因?yàn)榛颊叩囊?guī)模有限。由于目前基因療法針對的多是單基因遺傳病，大多屬于罕見病，因此患者規(guī)模有限；其次基因療法的制備周期較長且繁瑣。其流程一般是先從患者身上提取細(xì)胞，將通過基因改造好的細(xì)胞進(jìn)行培育，最后把細(xì)胞運(yùn)出工廠，整個周期就需要大約70—90天。
患者規(guī)模小且制備過程繁瑣，注定基因療法只能定高價才能覆蓋研發(fā)支出。
天價基因療法，如何實(shí)現(xiàn)商業(yè)化？
面對支付難題，一開始基因療法研發(fā)公司采取的是分期付款，但是支付方對這種付款方式仍存憂慮。后來，基于治療效果付費(fèi)的方式，逐漸在基因療法領(lǐng)域興起。如Zynteglo、Roctavian采用的是“一次性付全款，治不好可退錢”的模式。
其中Zynteglo采取的是，支付方在患者接受治療前一次性支付全款；如果在接下來兩年時間內(nèi)，患者仍需依賴輸血，則退款80%。Roctavian采取的則是與患者（付款人）簽訂一個5—8年的協(xié)議。在約定時間內(nèi)，治療效果消失時，就按照約定剩余期限比例退錢。目前這兩種方式深受患者支持。
在我國，已有不少商業(yè)保險公司正與藥企聯(lián)合探索推行風(fēng)險分擔(dān)合同。以CAR-T療法為例，對治療后療效不佳者給予賠款，或開創(chuàng)對CAR-T治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行保險，或分期免息貸款等。
未來，付款人、基因治療相關(guān)的臨床醫(yī)生和企業(yè)將需要共同設(shè)計(jì)和測試新的付款模式，讓昂貴但有潛在療效的療法能夠幫助有需求的病人。在這個環(huán)節(jié)中，與醫(yī)療報銷體系接觸是至關(guān)重要的，包括與政府和保險公司合作，開發(fā)應(yīng)用于基因治療前期高成本開支的報銷新模式。
至此，全球已有40余款基因治療藥物獲批上市，其中大部分是針對罕見病和癌癥的療法。未來，其支付模式的探索任重而道遠(yuǎn)。
參考：
1. Tai CH, et al. Long-term efficacy and safety of eladocagene exuparvovec in patients with AADC deficiency. Mol Ther. 2022;30(2):509-518.
2. BioMarin Receives Positive CHMP Opinion in Europe for Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy to Treat Adults with Severe Hemophilia A.
3. https://pharmaphorum.com/news/uniqure-csl-claim-first-okay-for-a-haemophilia-b-gene-therapy/
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