渤健第二款A(yù)β抗體獲批上市，會(huì)重蹈前轍？還是AD希望？

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作者：費(fèi)翔來源：藥智頭條

2023-01-09

近日，美國FDA宣布加速批準(zhǔn)了衛(wèi)材/Biogen的阿爾茨海默癥新藥Lecanemab，商品名為Leqembi。

該藥是一種抗β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體，能與可溶性Aβ聚合體結(jié)合，并且促進(jìn)它們的清除。新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊在不久前才正式發(fā)表該藥的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果：在18個(gè)月時(shí)，Lecanemab減少了早期阿茲海默癥中淀粉樣蛋白的標(biāo)記物，并且導(dǎo)致認(rèn)知和功能指標(biāo)的下降程度低于安慰劑，但與不良事件有關(guān)。

100多年前德國精神病學(xué)家阿爾茨海默首次將一例癡呆癥與大腦中的異常沉積物聯(lián)系起來。研究人員基于這樣一個(gè)論點(diǎn)，即治療阿爾茲海默病需要清除這些大腦異常斑塊，這些異常斑塊由淀粉樣蛋白組成，會(huì)阻塞患者的大腦。

靶向淀粉樣蛋白的藥物在不斷的失敗之后（包括 2021年FDA批準(zhǔn)的一款有爭(zhēng)議的藥物Aduhelm），名為侖卡奈單抗(lecanemab)的藥物在2022年底報(bào)告的一項(xiàng)大型三期臨床試驗(yàn)中成為第一個(gè)明確減緩阿爾茨海默病進(jìn)展的藥物，給阿爾茨海默新藥研發(fā)領(lǐng)域帶來了希望。

但同時(shí)，該藥也依然有很多局限性，例如特定人群使用后可能出現(xiàn)“嚴(yán)重副作用”。包括有3名患者在實(shí)驗(yàn)期間出現(xiàn)腦出血癥狀，不幸死亡。

為何國內(nèi)外獲批的AD藥物爭(zhēng)議不斷？

這幾年國內(nèi)外治療阿爾茲海默癥的藥物新聞可以發(fā)現(xiàn)爭(zhēng)議不斷。

2019年11月我國藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)綠谷制藥的褐藻提取物為原料制備寡糖化合物甘露特鈉（GV-971）上市，據(jù)研究報(bào)道GV-971的機(jī)理是靶向腦-腸軸，并通過調(diào)節(jié)腸道菌群的失衡和減少神經(jīng)炎癥來提高認(rèn)知能力。目前該藥盒每296元；按每月4盒計(jì)算，患者用藥費(fèi)用約每月1184元，平均患者每日費(fèi)用接近40元。但不少業(yè)內(nèi)專家對(duì)GV-971提出質(zhì)疑，疑問包括GV-971的3期臨床試驗(yàn)周期過短、效果評(píng)估依據(jù)不充分、藥物作用機(jī)理闡釋不明、試驗(yàn)只有一項(xiàng)等方面。甚至不少有醫(yī)學(xué)背景的網(wǎng)友在知乎設(shè)置議題“如何看待GV-971進(jìn)入醫(yī)保及國際3期臨床試驗(yàn)停止，該藥科學(xué)性如何”，并就GV-971療效問題發(fā)出質(zhì)疑。

而隨后2021年6月，美國FDA批準(zhǔn)了單抗藥物Aduhelm。這也是來自渤健和衛(wèi)材的阿爾茨海默氏癥治療藥物。盡管試驗(yàn)結(jié)果相互矛盾：一項(xiàng)大型臨床研究表明無效，而另一項(xiàng)研究表明在減緩認(rèn)知能力下降方面有一點(diǎn)好處；這兩項(xiàng)試驗(yàn)都被渤健提前終止，導(dǎo)致結(jié)果難以解釋。美國FDA不顧外部醫(yī)學(xué)專家小組的建議批準(zhǔn)了該藥物。隨后該小組的三名成員隨后辭職，雪上加霜的是美國醫(yī)保機(jī)構(gòu)嚴(yán)格限制了Aduhelm的報(bào)銷。導(dǎo)致該藥物最終停止在美國銷售。美國國會(huì)調(diào)查人員在12月得出結(jié)論，Aduhelm的批準(zhǔn)過程“充斥著違規(guī)行為”稱FDA在評(píng)估該藥物時(shí)與制藥商過度合作。

這一次，侖卡奈單抗有哪些不同？

侖卡奈單抗是由日本衛(wèi)材和美國渤鍵聯(lián)合開發(fā)開發(fā)的單克隆抗體藥物。用于針對(duì)特定的淀粉樣蛋白，這種蛋白與早發(fā)遺傳性阿爾茨海默氏癥的瑞典家庭有關(guān)。

在一項(xiàng)包含1800名早期阿爾茨海默病患者的為期18個(gè)月的臨床試驗(yàn)中，接受侖卡奈單抗治療的患者腦淀粉樣蛋白水平顯著降低。更重要的是，與接受安慰劑的一組相比，該藥物使他們的認(rèn)知和功能下降速度減慢了27%。與服用安慰劑的對(duì)照組相比服用此藥的阿爾茨海默氏患者的認(rèn)知能力下降有所減緩。

行為神經(jīng)學(xué)家科恩（Sharon Cohen）博士評(píng)價(jià)道：“總體來說侖卡奈單抗在很多方面都超出了預(yù)期，因?yàn)橹钡浆F(xiàn)在我們還沒有在阿爾茨海默癥臨床試驗(yàn)中看到如此一致的積極結(jié)果。”

本次lecanemab在美國獲批，代表在阿爾茨海默病治療領(lǐng)域的又一項(xiàng)重要進(jìn)展。

在中國，2022年12月22日，侖卡奈單抗（lecanemab）注射液的上市申請(qǐng)獲國家藥監(jiān)局受理，適應(yīng)癥為輕度阿爾茨海默癥（AD）和阿爾茨海默癥引起的輕度認(rèn)知障礙疾病的改善治療。

侖卡奈單抗適合哪些人群？

該藥已在早期阿爾茲海默患者中進(jìn)行了測(cè)試，癥狀包括衰老引起的輕度健忘，注意力不集中，輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆癥患者。

為獲得該藥物的臨床試驗(yàn)資格，志愿者可能需要接受腦淀粉樣蛋白的檢測(cè)，超過三分之二的阿爾茨海默氏癥患者和上千萬患有輕度認(rèn)知障礙的患者中約有一半存在腦淀粉樣蛋白的跡象。腦淀粉樣蛋白PET掃描的費(fèi)用可能高達(dá)7千美元。另外脊椎穿刺也是另一種檢測(cè)方法，但這種檢查有侵入性，有時(shí)還會(huì)引起疼痛，因此一些患者會(huì)回避。除此之外美國和日本有一些血液測(cè)試可以判斷大腦中是否存在淀粉樣蛋白，但這種檢測(cè)尚未通過FDA批準(zhǔn)。不過21年12月，日本衛(wèi)生部批準(zhǔn)了由Sysmex Corp和衛(wèi)材開發(fā)的此類測(cè)試。

侖卡奈單抗有哪些局限？

在臨床試驗(yàn)中觀察到的認(rèn)知衰退減緩是顯著但微小的，并且該藥物不會(huì)阻止疾病進(jìn)展。

但此藥的效果也伴隨著副作用。超過五分之一的服藥患者出現(xiàn)腦腫脹或出血。其余患者沒有上述癥狀，但有時(shí)會(huì)出現(xiàn)頭痛、視力障礙和意識(shí)模糊。值得重視的是有五人出現(xiàn)大面積腦出血。三位服用抗凝血藥物的患者在試驗(yàn)臨床試驗(yàn)期間死亡?？窃谛掠⒏裉m雜志的論文顯示死亡可能和同時(shí)服用抗凝血藥物有關(guān)。

另外，衛(wèi)材表示，Leqembi在美國市場(chǎng)的定價(jià)為2.65萬美元/年，并不便宜。

這一靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手有哪些？

即將獲得批準(zhǔn)的主要潛在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是禮來公司的多納單抗（donanemab）。

在2021年報(bào)告的一項(xiàng)臨床2期試驗(yàn)中，多納單抗顯著降低了早期阿爾茨海默氏癥患者的大腦淀粉樣蛋白，并將認(rèn)知和功能衰退減緩了32%。該公司已在美國申請(qǐng)基于降低淀粉樣蛋白的新藥加速審批。目前正在進(jìn)行更大規(guī)模的臨床3期試驗(yàn)，應(yīng)該會(huì)在近期報(bào)告結(jié)果。積極結(jié)果可能會(huì)加速此藥的獲批上市。

另外羅氏的另一種降低淀粉樣蛋白的單抗藥物甘特納姆單抗（gantenerumab）在舊金山舉行的第 15 屆阿爾茨海默氏病臨床試驗(yàn)會(huì)議上宣告兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)失敗，藥物未能減緩認(rèn)知能力下降?？茖W(xué)家們表示，侖卡奈單抗的成功和甘特納姆單抗的失敗。同時(shí)證明了一個(gè)觀點(diǎn)：即淀粉裝斑塊需要被完全清除，然后大腦才能緩慢地做出反應(yīng)。

小結(jié)

阿爾茨海默癥堪稱藥物研發(fā)的無底洞。據(jù)藥智網(wǎng)報(bào)道近十年來藥廠針對(duì)阿爾茲海默癥累計(jì)投入的研發(fā)費(fèi)用已超6000億美金。文獻(xiàn)調(diào)查顯示95年以來臨床階段研發(fā)費(fèi)用約為425億美元，至今已有18萬4千名患者已注冊(cè)或正在參加臨床試驗(yàn)。

但實(shí)事求是地看，包括已上市的藥物在內(nèi)也只能減緩疾病進(jìn)程。至今該疾病仍然無法治愈，發(fā)病機(jī)制除了主流的淀粉樣蛋白逐漸沉積和細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白聚集導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡和認(rèn)知障礙，還包括多重其他假說致病機(jī)理仍無法明確。

據(jù)統(tǒng)計(jì)全球患者已超過5000萬人，預(yù)計(jì)2050年將突破1.52億人。其中65歲以上患者將達(dá)到1380萬人。當(dāng)前中國有1507萬60歲及以上的癡呆患者，其中983萬人患有阿爾茲海默癥，392萬人患有血管性癡呆。132萬人患有其他形式的癡呆。我國是新發(fā)病例全球增速最快的國家之一。如此巨大的高度未滿足的臨床需求使得該領(lǐng)域依然挑戰(zhàn)與機(jī)會(huì)并存，數(shù)AD藥物，還看今朝。

從1995年至2021年按臨床試驗(yàn)階段劃分的藥物開發(fā)成本