日前,PDC領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊PeptiDream宣布分別與默沙東和禮來(lái)達(dá)成合作和許可協(xié)議,以發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)針對(duì)多個(gè)藥物目標(biāo)的新型肽偶聯(lián)藥物(peptide drug conjugate,PDCs),兩項(xiàng)合作總金額超33億美元。
多家跨國(guó)藥企伸來(lái)橄欖枝
PeptiDream & 默沙東
2022年12月22日,默沙東和PeptiDream簽訂協(xié)議,基于PeptiDream的藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)平臺(tái)技術(shù)PDPS(肽發(fā)現(xiàn)平臺(tái)系統(tǒng))來(lái)發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新的PDCs,PeptiDream將收到一筆預(yù)付款,并在未來(lái)可能會(huì)收到總額高達(dá)21億美元的開(kāi)發(fā)、批準(zhǔn)和銷(xiāo)售里程碑費(fèi)用。除此以外,公司還有權(quán)獲得基于商業(yè)化后凈銷(xiāo)售額的銷(xiāo)售使用費(fèi)。默沙東將負(fù)責(zé)這項(xiàng)計(jì)劃中PDCs的所有開(kāi)發(fā)工作
PeptiDream & 禮來(lái)
2022年12月26日,禮來(lái)和PeptiDream簽訂協(xié)議,基于PDPS平臺(tái),PeptiDream將負(fù)責(zé)多肽的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化工作,而禮來(lái)負(fù)責(zé)有效載荷的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化及此次合作中PDC產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)工作。PeptiDream將獲得一筆預(yù)付款,并可能會(huì)收到總額高達(dá)12.35億美元的開(kāi)發(fā)、批準(zhǔn)和銷(xiāo)售里程碑費(fèi)用。除此以外,PeptiDream公司還有權(quán)收取商業(yè)化后銷(xiāo)售的特許權(quán)使用費(fèi)。
PeptiDream成立于2006年,公司基于其獨(dú)特的藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)平臺(tái),已生成數(shù)萬(wàn)億肽庫(kù),并從庫(kù)中高效地篩選出有前景、高選擇性的非標(biāo)準(zhǔn)環(huán)肽。PDC藥物作為PeptiDream公司的布局重點(diǎn),目前已有多個(gè)項(xiàng)目在研。PeptiDream已與多家跨國(guó)藥企合作,包括禮來(lái)、默沙東、羅氏、諾華、強(qiáng)生、鹽野義等。我們不禁要問(wèn),PDC藥物為何有如此魅力,引得多家跨國(guó)藥企紛紛伸來(lái)橄欖枝?
PeptiDream合作企業(yè)(圖源:PeptiDream官網(wǎng))
什么是PDC?
PDC即多肽偶聯(lián)藥物,結(jié)構(gòu)與抗體偶聯(lián)藥物(ADC)相似,由多肽、細(xì)胞毒 性藥物和連接子三部分構(gòu)成。與ADC相比,區(qū)別只是歸巢裝置有所不同(將抗體換成了靶向多肽)。PDC將細(xì)胞毒素以提高局部濃度的形式靶向遞送至患病組織,減輕非疾病組織中的毒 性效應(yīng),從而減輕不良反應(yīng),達(dá)到增效減毒的目的。由于將抗體換成了多肽,所以與ADC相比,PDC具有分子量小、更易透過(guò)血管和組織、且免疫原性低等特點(diǎn)。
另外,與ADC相比,PDC的細(xì)胞毒 性藥物選擇范圍更廣。PDC可以選擇阿霉素、紫杉醇等毒 性相對(duì)較低且普遍應(yīng)用于臨床的化療藥物作為毒 性彈頭,載藥量也更高。而ADC的細(xì)胞毒 性分子則主要局限在MMAE、DM-1等極少數(shù)高毒候選品種。
在安全性方面,PDC在體內(nèi)的半衰期一般較短,而且由于分子量小并親水通過(guò)腎 臟可以快速排出,因此對(duì)提高安全性非常有利。
在生產(chǎn)工藝上,相較于抗體,多肽的生產(chǎn)工藝更簡(jiǎn)單、成本更低,因此基于多肽研發(fā)的PDC生產(chǎn)過(guò)程也更簡(jiǎn)便、易于規(guī)模放大。
盡管PDC藥物有諸多優(yōu)勢(shì),但其賽道仍處于早期階段,目前全球僅兩款PDC藥物獲批上市。第一款是諾華子公司Advanced Accelerator Applications S.A開(kāi)發(fā)的Lutathera,它是第一款肽受體放 射性核素治療(PRRT)藥物,于2018年1月獲FDA批準(zhǔn)上市,用于生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性的胃腸胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療。
Lutathera是一款镥(lutetium)177(Lu-177)標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物肽。其作用機(jī)理是通過(guò)與生長(zhǎng)激素抑制素受體的細(xì)胞結(jié)合而起作用,該生長(zhǎng)抑素受體可存在于某些腫瘤上。在與這些受體結(jié)合之后,藥物進(jìn)入細(xì)胞,通過(guò)輻射來(lái)?yè)p傷腫瘤細(xì)胞。
第二款獲批的PDC藥物是Oncopeptides公司研發(fā)的Pepaxto(melflufen),于2021年2月獲FDA批準(zhǔn)上市,用于與地塞米松聯(lián)用治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)。此次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)(HORIZON)結(jié)果。HORIZON試驗(yàn)中,共有157例復(fù)發(fā)/難治性MM患者接受了Pepaxto與地塞米松聯(lián)合治療,對(duì)其中97例先前已接受了至少四項(xiàng)療法(包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、靶向CD38的單克隆抗體)的患者進(jìn)行療效評(píng)估,總緩解率(ORR)達(dá)到了23.7%,中位緩解(DOR)持續(xù)時(shí)間為4.2個(gè)月;對(duì)全部157例患者進(jìn)行了安全性評(píng)估,最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是疲勞、惡心、腹瀉、發(fā)熱和呼吸道感染。
而在名為Ocean-3的III期臨床試驗(yàn)中,治療組無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和ORR都優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療泊馬度胺,但是在生存期上,Pepatxo表現(xiàn)卻不如泊馬度胺(Pepatxo vs泊馬度胺:19.7個(gè)月vs 25個(gè)月)。而且在接受 Pepaxto和類(lèi)固醇地塞米松治療的患者組,死亡風(fēng)險(xiǎn)比泊馬度胺組還要高10%。
Ocean-3的試驗(yàn)結(jié)果直接導(dǎo)致Pepaxto于2021年10月退市。至此,Pepatxo從獲批上市到“生命結(jié)束”,在市場(chǎng)上僅僅呆了8個(gè)月。
Pepaxto的失敗并沒(méi)有澆滅國(guó)內(nèi)外一眾藥企的積極性。目前PDC賽道進(jìn)展如何?
PDC賽道,國(guó)內(nèi)外進(jìn)展如何?
目前在PDC賽道上比較領(lǐng)先的多為海外公司,除PeptiDream和Oncopeptipes外,還有Angiochem、Bicycle Therapeutics、Cybrexa Therapeutics等代表企業(yè)。
Angiochem和國(guó)內(nèi)藥企盛諾基聯(lián)合開(kāi)發(fā)的SNG1005目前處于III期臨床階段,進(jìn)展靠前。SNG1005能夠穿透血腦屏障,其將紫杉醇與氨基酸短肽偶聯(lián),能夠?qū)⒆仙即继禺愋赃f送至腦部。II期臨床研究結(jié)果顯示,SNG1005在治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)和顱外的治療中,SNG1005的臨床獲益率分別達(dá)到了77%和86%。
Bicycle Therapeutics公司有三款PDC在研產(chǎn)品,分別是BT1718、BT5528 和BT8009,均處在臨床I/II期開(kāi)發(fā)階段。
其中BT1718是一款靶向1型基質(zhì)金屬蛋白酶(MT1-MMP)的PDC,該蛋白酶在多種腫瘤中過(guò)表達(dá)。BT1718由特定的雙環(huán)肽分子通過(guò)可裂解的二硫鍵與MD1細(xì)胞毒素偶聯(lián)而成,目前正處于I/IIa期臨床試驗(yàn)中。
BT5528是一款針對(duì)EphA2靶點(diǎn)的改良性PDC。EphA2在前列腺癌、肺癌、食管癌等腫瘤中大量表達(dá),其表達(dá)與腫瘤患者預(yù)后不良、轉(zhuǎn)移潛能增加和生存期降低相關(guān)。BT5528 有望克服ADC靶向EphA2所帶來(lái)的重大安全問(wèn)題。
BT8009是一款靶向nectin-4的PDC,I期臨床研究中展現(xiàn)了優(yōu)秀的抗腫瘤活性。不過(guò)其安全性存疑,與直接競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Padcev(一款靶向nectin-4的ADC藥物)相比,優(yōu)勢(shì)不夠明朗。目前正處于I/II期臨床試驗(yàn)中。
Cybrexa Therapeutics的CBX-12是一款基于公司獨(dú)有的alphalex平臺(tái)技術(shù)開(kāi)發(fā)的PDC藥物。其通過(guò)依賴性pH插入肽 (pHLIP) 實(shí)現(xiàn)靶向酸性組織。一般來(lái)說(shuō),腫瘤的特征之一就是酸性微環(huán)境。而CBX-12可將一種強(qiáng)效的細(xì)胞毒素exatecan(依喜替康),特異性遞送至低pH值環(huán)境的細(xì)胞中。
臨床前研究表明,相較于單獨(dú)使用exatecan,CBX-12在多種腫瘤模型中顯示更強(qiáng)大的腫瘤抑制作用。在使用未結(jié)合的exatecan治療中,模型動(dòng)物一致出現(xiàn)顯著的體重減輕或波動(dòng),而CBX-12對(duì)體重影響較小,顯示了CBX-12的耐受性優(yōu)勢(shì)。目前CBX-12正在開(kāi)展I/II期臨床研究。
國(guó)內(nèi)PDC藥物研究進(jìn)展雖落后于國(guó)外,但也有幾家公司開(kāi)始嶄露頭角,如同宜醫(yī)藥、泰爾康生物、主流源生物等。
同宜醫(yī)藥憑借核心技術(shù)平臺(tái)BESTTM開(kāi)發(fā)的PDC藥物CBP-1008,是一款全球首 創(chuàng)的雙配體藥物偶聯(lián)物。2021年ASCO會(huì)議上,同宜醫(yī)藥報(bào)告了CBP-1008的Ia期研究數(shù)據(jù),入組的18例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期實(shí)體瘤患者,CBP-1008總體安全性可預(yù)測(cè)、可控制、可管理、未觀測(cè)到超出預(yù)期的不良事件,未發(fā)生藥物導(dǎo)致死亡的不良事件。目前正在進(jìn)行Ia期臨床試驗(yàn)。
泰爾康生物主要開(kāi)發(fā)以GPCRs為靶點(diǎn)的PDC類(lèi)藥物,目前進(jìn)度最快的兩款產(chǎn)品Tye-1001與Tye-1002均針對(duì)腫瘤開(kāi)發(fā)。其中Tye-1001為廣譜抗腫瘤偶聯(lián)藥物,臨床前研究顯示,Tye-1001能夠有效地抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng);Tye-1002為受體靶向偶聯(lián)藥物,研究顯示,Tye-1002能有效地抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),目前正在開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)。
主流源生物利用其先進(jìn)獨(dú)特的PDC以及多功能肽藥物篩選、優(yōu)化平臺(tái),開(kāi)發(fā)了一系列具有一類(lèi)新藥潛質(zhì)的多肽藥物。其核心產(chǎn)品靶向CXCR4的多肽偶聯(lián)藥物MB1707正在美國(guó)和澳洲進(jìn)行I期臨床試驗(yàn),有望為CXCR4高表達(dá)的腫瘤患者帶來(lái)新的希望。
結(jié) 語(yǔ)
綜上,PDC藥物整合了多肽藥物的優(yōu)勢(shì),具備更廣的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)和臨床價(jià)值。與ADC相比,PDC藥物分子量小且親水性高,易通過(guò)腎 臟快速排出,有助于提高藥物的安全性。
與小分子藥物相比,PDC藥物則具有精準(zhǔn)靶向及可控釋放藥物的優(yōu)勢(shì),可以顯著提高治療效果,同時(shí)也可以降低毒 性,提高治療窗口。
不過(guò)PDC藥物也存在挑戰(zhàn)和門(mén)檻,如與單抗相比,多肽的組織特異性以及腫瘤靶向性稍有遜色,進(jìn)而給靶向肽的篩選增加了難度。
另外PDC的缺陷之一是其循環(huán)穩(wěn)定性差,會(huì)很快被腎 臟清除;因此研發(fā)出具有靶向功能的穿膜肽技術(shù)、提高靶向肽的細(xì)胞穿透能力和穩(wěn)定性是PDC目前亟需解決的問(wèn)題??傊?,PDC前景可期,但其技術(shù)仍有可以繼續(xù)優(yōu)化的空間。
參考:
1. PeptiDream官網(wǎng);
2. Sophia Gayle,et al. Tumor-selective, antigen-independent delivery of a pH sensitive peptide-topoisomerase inhibitor conjugate suppresses tumor growth without systemic toxicity. NAR Cancer, 2021, 3(2):1-13;
3. Ahrens, V. M.; Bellmann-Sickert, K.; Beck-Sickinger, A.G., Peptides and peptide conjugates: therapeutics on the upward path. Future medicinal chemistry 2012, 4 (12),1567-86;
4. Hoppenz P, Els-Heindl S, Beck-Sickinger AG. Peptide-Drug Conjugates and Their Targets in Advanced Cancer Therapies. Front Chem. 2020 Jul 7;8:571;
5. A peptide-drug conjugate that targets the acidic environment of cancer cells may improve the efficacy of immunotherapy. Retrieved October 7, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/930341;
6. Yale spinout shows how targeting cancer cells' acidic environment might enhance immunotherapy. Retrieved October 7, 2021, from https://www.fiercebiotech.com/research/yale-spinout-shows-targeting-cancer-cells-acidic-environment-might-enhance-immunotherapy.
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