君子藏器于身，待時(shí)而動(dòng)，中國本土醫(yī)藥創(chuàng)新力量的專利挑戰(zhàn)

       前言

       所謂產(chǎn)品未動(dòng)，專利先行，利用專利等知識(shí)產(chǎn)權(quán)贏得市場競爭中的先機(jī)，已經(jīng)成為全球醫(yī)藥市場競爭中至關(guān)重要的一環(huán)。醫(yī)藥市場波詭云譎，專利布局及專利策略的價(jià)值已經(jīng)在多場國際醫(yī)藥巨頭重磅產(chǎn)品的專利訴訟中體現(xiàn)得淋漓盡致。反觀國內(nèi)，戰(zhàn)火的硝煙也不再只燃起于仿制藥企和原研藥企之間，頭部創(chuàng)新藥玩家也開始加入戰(zhàn)場，為自己的原研產(chǎn)品開發(fā)掃清障礙。隨著國內(nèi)藥企的創(chuàng)新能力不斷增強(qiáng)，與競品公司之間的專利挑戰(zhàn)勢必會(huì)成為未來醫(yī)藥行業(yè)的常態(tài)。

       一、國外頭部藥企之間的專利之戰(zhàn)早已甚囂塵上

       對于醫(yī)藥企業(yè)而言，由于藥品研發(fā)周期長、資金投入高、商業(yè)價(jià)值大且易仿制，因而對專利的依賴性極強(qiáng)，往往需要形成強(qiáng)有力的專利布局，才能獲得盡可能大的經(jīng)濟(jì)效益。因此，專利究其根本是為企業(yè)商業(yè)戰(zhàn)略服務(wù)的一種手段。先行者作為權(quán)利人，在保護(hù)自身產(chǎn)品的同時(shí)，往往通過“跑 馬圈地”的方式撰寫權(quán)利要求，期待獲得最大的保護(hù)范圍以涵蓋競爭對手的產(chǎn)品或潛在產(chǎn)品，阻止競爭對手的產(chǎn)品進(jìn)入市場。專利法給予的這種壟斷權(quán)也是專利本身的價(jià)值所在，但是，如果不加以限制，又會(huì)遏制技術(shù)的進(jìn)一步演化和進(jìn)步，這本身就是一對矛盾體。有矛盾就有紛爭，權(quán)利人、相關(guān)利益方的專利拉鋸戰(zhàn)才會(huì)一幕幕上演。

       一直以來，國際上各個(gè)巨頭之間的專利戰(zhàn)事早已如火如荼。巨大的商業(yè)價(jià)值驅(qū)使醫(yī)藥行業(yè)工作者越來越關(guān)注專利等知識(shí)產(chǎn)權(quán)的糾紛。毫不夸張的說，藥物創(chuàng)新競爭的本質(zhì)就是專利的競爭。盡管國內(nèi)市場上的專利糾紛尚以仿制與原研為主，搶首仿一直以來都是各大傳統(tǒng)藥企在產(chǎn)品開發(fā)的戰(zhàn)略之一，但知識(shí)產(chǎn)權(quán)的戰(zhàn)爭絕不僅僅存在于仿制和原研之間，原研創(chuàng)新企業(yè)之間的專利糾紛更加精彩紛呈，一波N折。

       案例一：Amgen vs. Sanofi

       2022年11月4日，業(yè)內(nèi)普遍關(guān)注的安進(jìn)和賽諾菲專利案又有新進(jìn)展，美國最高法院受理了安進(jìn)關(guān)于聯(lián)邦巡回法院認(rèn)定其PCSK9抑制劑相關(guān)專利被判定無效的上訴，使備受矚目的典型專利案又重回大眾視野[1]。

       賽諾菲的Praluent(Alirocumab)和Amgen的Repatha(Evolocumab)于2015年7月和8月相繼被FDA獲準(zhǔn)上市,用于高風(fēng)險(xiǎn)人群（如家族性高膽固醇血癥、他汀不耐受等）控制LDL水平，兩者均為PCSK9抗體藥物，前后在美國上市時(shí)間僅相差一個(gè)月。雖然暫時(shí)未及他汀類藥物的亮眼成績，但2021年Amgen的Repatha全球銷售額已達(dá)11億美元，儼然已經(jīng)成為了重磅炸 彈藥物，而賽諾菲的Praluent不足5億美元，兩者之間的差異與專利糾紛密不可分。

       專利爭端始末：時(shí)間追溯到2014年，兩款藥物還沒有上市，安進(jìn)即對賽諾菲提起訴訟，指控賽諾菲及其合作伙伴再生元侵犯了其三項(xiàng)專利權(quán)（專利號(hào)為US8563698B2，US8829165B2和US8859741B2）。2016年3月再生元和賽諾菲將其合作開發(fā)的Praluent從美國市場撤出，給了安進(jìn)搶奪市場份額的領(lǐng)先優(yōu)勢。

       專利爭端核心：安進(jìn)的授權(quán)范圍涉及PCSK9結(jié)合表位的保護(hù)而非傳統(tǒng)的抗體結(jié)構(gòu)保護(hù)，這種采用功能性限定的方式使得授權(quán)范圍非常寬泛，由于抗體發(fā)揮抑制作用的方式就是和這些表位結(jié)合，從而阻斷LDL-R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，這就使得該范圍涵蓋了結(jié)合該抗原功能表位從而抑制PCSK9的所有抗體，當(dāng)然，也包括賽諾菲的產(chǎn)品。

       案例二：Gilead vs. BMS

       CAR-T領(lǐng)域同樣是專利訴訟的高發(fā)領(lǐng)域，近期反轉(zhuǎn)的Juno公司（屬于BMS）起訴Kite公司（屬于Gilead）專利侵權(quán)就是其中最著名的案件之一[2,3]。

       專利爭端始末：

       專利爭端核心：涉案專利為CAR-T細(xì)胞治療專利US 7,446,190，其涉及用于編碼具有嵌合抗原受體（CARs）、共刺激結(jié)構(gòu)域和使其能夠靶向CD19的其他成分的T細(xì)胞的方法。

       安進(jìn)和Juno作為該所在領(lǐng)域研究先行者，從專利法鼓勵(lì)發(fā)明創(chuàng)造的角度，理應(yīng)給其合理的較為寬泛的保護(hù)范圍，但是這種做法勢必會(huì)阻擋后來者改進(jìn)該技術(shù)的方向和道路，這也正是專利法意義上的壟斷權(quán)，專利法正是在專利權(quán)人的壟斷利益與社會(huì)公共利益之間進(jìn)行利益衡量、選擇和整合以實(shí)現(xiàn)一種動(dòng)態(tài)平衡的制度安排。這桿秤應(yīng)當(dāng)如何平衡，就要“case by case”了[4，5]。

       二、中國biotech挑戰(zhàn)原研藥企已拉開帷幕

       Amgen和Juno以抗體的結(jié)合表位或特殊靶向結(jié)構(gòu)域等功能性限定的方式，極大的擴(kuò)充了專利權(quán)屬的覆蓋范圍，鑒于國內(nèi)外專利審查標(biāo)準(zhǔn)的差異，這種保護(hù)方式在國內(nèi)一般難以獲得授權(quán)，但隨著國內(nèi)企業(yè)創(chuàng)新能力的逐步提升，一系列專利政策的出臺(tái)，使得國內(nèi)的制度和審查標(biāo)準(zhǔn)與國際趨同，國內(nèi)創(chuàng)新藥之間的專利糾紛將不斷顯現(xiàn)。實(shí)際上，國內(nèi)的專利挑戰(zhàn)態(tài)勢已經(jīng)開始出現(xiàn)一些新的趨勢，這種高價(jià)值的創(chuàng)新藥專利挑戰(zhàn)也必將成為行業(yè)常態(tài)。

       案例一：亞盛及自然人侯曉菲訴艾伯維V藥專利無效

       艾伯維歷經(jīng)20年開發(fā)的維奈克拉(VENETOCLAX)是第一個(gè)靶向Bcl-2的藥物，也是第一個(gè)靶向PPI（蛋白蛋白相互作用）的小分子，于2016年4月11日獲FDA批準(zhǔn)上市，目前獲批的適應(yīng)癥主要有：二線治療染色體17p缺失異常的慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）;聯(lián)合利妥昔單抗二線治療慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）;聯(lián)合阿扎胞苷/地西他濱/阿糖胞苷一線治療不適合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療的急性粒細(xì)胞白血病。2021年銷售額已達(dá)18.2億美元，增速36.1%。

       針對維奈克拉，艾伯維進(jìn)行了全方位的專利布局，國內(nèi)的主要專利布局如下：

       第一次挑戰(zhàn)

       2021年7月26日，亞盛醫(yī)藥率先發(fā)起專利挑戰(zhàn)。雖然兩家企業(yè)的化合物結(jié)構(gòu)不同，專利上也沒有糾紛。但是考慮到艾伯維所在的專利授權(quán)范圍極其寬泛，已經(jīng)阻礙了后續(xù)研究者對這一領(lǐng)域的研究與開發(fā)，因此主動(dòng)提出專利挑戰(zhàn)。法律依據(jù)是專利法第26條第3款和第4款、第33條、第22條第2款和第3款。

       主要涉訴專利：

       2022年1月27日，合議組做出第53977號(hào)審查決定，認(rèn)定權(quán)利要求3的技術(shù)方案在說明書中未充分公開，不符合專利法第26條第3款的規(guī)定，宣告該發(fā)明的權(quán)利要求3無效，在權(quán)利要求1、2和4的基礎(chǔ)上，繼續(xù)維持該專利有效。

       復(fù)審決定說明了幾個(gè)問題：

       1、“馬庫什”權(quán)利要求無效難度比較大。

       對于專利法第26條第4款，決定要點(diǎn)提到“如果根據(jù)說明書充分公開的內(nèi)容，不能否定權(quán)利要求保護(hù)的化合物可以解決發(fā)明要解決的技術(shù)問題，且無相反證據(jù)能夠證明權(quán)利要求保護(hù)的化合物不能達(dá)到所述技術(shù)效果，則不能斷言所述權(quán)利要求未得到說明書支持”，很明顯，該舉證責(zé)任在于無效請求人，且舉證困難；

       對于專利法第22條第3款，無論授權(quán)還是確權(quán)，該法條均是最為重要的條款，應(yīng)當(dāng)從現(xiàn)有技術(shù)整體總結(jié)的“構(gòu)效關(guān)系”出發(fā)，考慮本領(lǐng)域技術(shù)人員是否有動(dòng)機(jī)去改變或設(shè)計(jì)新的分子。本案中，現(xiàn)有技術(shù)并未給出可以在苯環(huán)上增加吡咯并吡啶氧基的教導(dǎo)，使用該條款無效難度也非常大。

       2、具體化合物，權(quán)利穩(wěn)定的基礎(chǔ)是“有數(shù)據(jù)”。

       一般而言，權(quán)利要求書中的具體化合物是一種“絕 對保護(hù)”，權(quán)利比較穩(wěn)定，但前提是說明書中應(yīng)當(dāng)記載該化合物的技術(shù)效果，如制備例和活性例，權(quán)利要求3的具體化合物被無效的原因在于：“說明書已經(jīng)明確記載不具有其主張的技術(shù)效果的化合物，不應(yīng)予以保護(hù)”。

       3、“馬庫什”權(quán)利要求應(yīng)作為一個(gè)整體

       優(yōu)先權(quán)文件中并未記載權(quán)利要求1中“R57A為雜螺烷基”的定義，而馬庫什作為一個(gè)整體通常不能拆分為多個(gè)并列技術(shù)方案，因此權(quán)利要求1不能享有2009年5月26日的優(yōu)先權(quán)。

       可見，產(chǎn)品的核心化合物專利無效難度是相當(dāng)大的，亞盛醫(yī)藥的目標(biāo)應(yīng)該是權(quán)利要求1記載的“馬庫什”，結(jié)果僅無效掉了權(quán)利要求3的具體化合物，應(yīng)該是并沒有達(dá)到預(yù)期。但是，本次無效卻為后面的挑戰(zhàn)埋下了伏筆，專利權(quán)人自己也承認(rèn)優(yōu)先權(quán)文件并未記載“R57A為雜螺烷基”的定義，不享有優(yōu)先權(quán)就使得權(quán)利要求1的實(shí)際申請日為2010年5月26日，這就極有可能增加新的現(xiàn)有技術(shù)。

       第二次挑戰(zhàn)

       2022年5月9日，自然人侯曉菲也對該專利進(jìn)行了無效請求。侯曉菲檢索出了新的證據(jù)WO2009155386A1，即艾伯維ABT-263（非選擇性Bcl-2抑制劑）的方法專利，公開日剛好在優(yōu)先權(quán)日和申請日之間，在第一次挑戰(zhàn)優(yōu)先權(quán)不成立的基礎(chǔ)上，該日期已經(jīng)使得新證據(jù)成為現(xiàn)有技術(shù)，公開的化合物即為涉案無效專利中記載的實(shí)施例75化合物。

       通過結(jié)構(gòu)式比較可知，艾伯維在先專利公開的化合物（CAS：1257045-35-4）與維奈克拉屬于同分異構(gòu)體，兩篇專利中公開的化合物區(qū)別在于二甲基是位于對氯苯基的對位還是間位。而根據(jù)專利法對于新穎性的規(guī)定，如果現(xiàn)有技術(shù)公開了一個(gè)具體化合物，則包含該具體化合物的通式化合物權(quán)利要求喪失新穎性。由此，合議組做出權(quán)利要求1無效的裁定，該專利的通式化合物無效，權(quán)利要求2和4仍然有效，但保護(hù)范圍已經(jīng)大大縮減。

       艾伯維該專利無效后對其該產(chǎn)品的后續(xù)商業(yè)化沒有任何實(shí)質(zhì)上的影響，雖然“馬庫什”通式權(quán)利要求被無效，但是維奈克拉具體化合物的權(quán)利要求依然穩(wěn)定有效。亞盛與艾伯維的專利挑戰(zhàn)也為后來挑戰(zhàn)者提供了一定的思路，創(chuàng)新藥設(shè)計(jì)過程中，即使在面臨原研公司授權(quán)專利中保護(hù)了范圍寬泛的“馬庫什”通式的情況下，也不一定首選規(guī)避策略，可以通過全面檢索，分析一下該專利是否有無效的可能。專利的保護(hù)很多并非無懈可擊，仔細(xì)研究分析找出漏洞，做好專利挑戰(zhàn)策略，提出合理的無效理由，適時(shí)爭取自己的權(quán)利，才能為后續(xù)的研究提供更多的探索和選擇空間。

       案例二：自然人專利挑戰(zhàn)魯拉西酮制劑專利

       魯拉西酮是日本住友制藥開發(fā)的精 神分裂癥藥物，2018年獲得我國批準(zhǔn)進(jìn)口。盡管原研化合物專利未在中國進(jìn)行專利保護(hù)，但2件制劑專利（ZL201010564784.2，ZL200680018223.4）保護(hù)期至2026年，在由個(gè)人提出無效請求后，被國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局于2020年11月宣布全部無效。

       結(jié)合以上兩個(gè)專利挑戰(zhàn)案例成功的經(jīng)驗(yàn)來看：

       1.并非只有利益關(guān)系人可以發(fā)起專利挑戰(zhàn)，任何自然人只要有足夠理由均可對授權(quán)專利發(fā)起挑戰(zhàn)。

       2.醫(yī)藥的專利保護(hù)策略思維養(yǎng)成：應(yīng)當(dāng)從專利撰寫的開始就以全局視角把握圍繞一個(gè)創(chuàng)新產(chǎn)品的專利布局、申請節(jié)點(diǎn)并及時(shí)制定可能會(huì)應(yīng)對的挑戰(zhàn)策略，而絕非僅僅獲得一篇授權(quán)的專利而已，專利布局策略反映的是整個(gè)產(chǎn)品的商業(yè)價(jià)值。

       3.在創(chuàng)新產(chǎn)品領(lǐng)域，專利的保護(hù)范圍和力度涉及巨大的商業(yè)權(quán)益，往往國外巨頭的產(chǎn)品專利具有數(shù)量繁多，種類多樣，申請節(jié)點(diǎn)密集，保護(hù)范圍寬泛，核心產(chǎn)品保護(hù)隱蔽性高等特點(diǎn)，競爭對手往往需要耗費(fèi)巨大的人力物力進(jìn)行專利挑戰(zhàn)，但同時(shí)獲得的商業(yè)利益也是巨大的。

       4.專利的法律狀態(tài)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，需要持續(xù)跟蹤，這也是藥物研發(fā)中極為重要的一環(huán)，隨著中國創(chuàng)新藥的繁榮，相信此類專利糾紛會(huì)越來越普遍，為了應(yīng)對這些問題，企業(yè)內(nèi)部需要配備專業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)團(tuán)隊(duì)，結(jié)合外部的律師團(tuán)隊(duì)，時(shí)刻準(zhǔn)備拿起法律的武器沖鋒陷陣。

       5.各大藥企之間的專利糾紛司空見慣，專利之爭并不妨礙各個(gè)藥企之間的商業(yè)合作關(guān)系，國際巨頭之間的專利糾紛往往時(shí)間周期長，花費(fèi)巨大，很多專利糾紛最終以巨頭們達(dá)成和解協(xié)議告終。主動(dòng)發(fā)起專利挑戰(zhàn)，在商業(yè)化競爭中掌握主動(dòng)權(quán)，為自己后續(xù)的產(chǎn)品開發(fā)掃清障礙是國內(nèi)創(chuàng)新藥企商業(yè)化道路上極為重要的一環(huán)。

       三、中國創(chuàng)新企業(yè)要勇于專利挑戰(zhàn)

       正是巨大的商業(yè)利益回報(bào)才會(huì)使得PCSK9、CAR-T、BCL-2抑制劑這些重磅產(chǎn)品的專利成為兵家必爭之地，熱門靶標(biāo)、大品種才會(huì)存在曠日持久的專利糾紛拉鋸戰(zhàn)，鏖戰(zhàn)雙方實(shí)力均不容小覷，無論是專利的挑戰(zhàn)方還是被挑戰(zhàn)方，都是業(yè)界翹楚。如果專利涉及的產(chǎn)品市場空間不大，沒有商業(yè)前景，即使授權(quán)范圍再大，也無人問津；相反，一般情況下，如果擬侵權(quán)方名不見經(jīng)傳，不會(huì)成為競爭對手或者潛在的競爭對手，侵權(quán)賠償額也不會(huì)太高，權(quán)利人大概率也不會(huì)耗費(fèi)精力打這個(gè)官司。

       面對如此巨大的蛋糕，國內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)開始紛紛入局分一杯羹，仿制和原研的斗爭愈演愈烈，但創(chuàng)新產(chǎn)品之間的專利斗爭也開始浮出水面。創(chuàng)新藥企無論作為挑戰(zhàn)方還是應(yīng)對方均無需畏懼，專利之爭并不僅僅是法律問題，更是一種商業(yè)策略。倘若戰(zhàn)事來臨，就絕不能打無準(zhǔn)備之仗。先行者及時(shí)進(jìn)行專利申請和布局，撰寫時(shí)最大化的圈定保護(hù)范圍。由于各國專利法的差異，審查標(biāo)準(zhǔn)的不同，專利局、地方法院和最高法院觀點(diǎn)不同等，授權(quán)或確權(quán)的范圍都可能不同，盡可能爭取大的范圍，例如安進(jìn)，可以拿到巨額籌碼。還要通過專利組合、從屬權(quán)利要求等策略逐級縮小保護(hù)范圍，在阻止競爭對手的同時(shí)，保持自身核心產(chǎn)品專利的穩(wěn)定性。后來者立項(xiàng)前需進(jìn)行專利預(yù)警，可自由實(shí)施（FTO）分析，提前做好準(zhǔn)備，掌握主動(dòng)權(quán)，或采取規(guī)避設(shè)計(jì)，或分析穩(wěn)定性尋求無效的可能，或提交公眾意見阻礙授權(quán)，評判目標(biāo)分子中的“優(yōu)等生”和潛在的侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)孰輕孰重，在合適的時(shí)機(jī)合理的成本尋求專利許可或交叉許可也是一種努力的方向。

       四、展望未來

       目前隨著國內(nèi)創(chuàng)新能力日益增強(qiáng)，創(chuàng)新藥項(xiàng)目遍地開花，國內(nèi)企業(yè)普遍的做法還是固守自己的一畝三分地，重防守而非主動(dòng)進(jìn)攻。各家藥企產(chǎn)品專利之爭的背后隱藏的是商業(yè)利益的博弈，專利訴訟只是策略和工具。如果創(chuàng)新藥企能及時(shí)有效地利用好這柄利器，給予對手致命一擊，將獲得市場競爭中不可估量的優(yōu)勢。

       同時(shí)隨著科研競爭情報(bào)和信息差逐漸消失，國內(nèi)外創(chuàng)新藥企的研發(fā)進(jìn)度開始趨同，在相同靶點(diǎn)和適應(yīng)癥方面過于集中的問題開始日益顯現(xiàn)。專利申請僅是其中一環(huán)，實(shí)際生產(chǎn)過程會(huì)更加復(fù)雜，需要提前了解該地區(qū)該疾病的發(fā)病率，藥品上市地區(qū)價(jià)格優(yōu)勢，適應(yīng)癥的選擇，病人的支付能力，當(dāng)?shù)蒯t(yī)療環(huán)境政策，是否有同類產(chǎn)品相互競爭，差異化優(yōu)勢體現(xiàn)，潛在的商業(yè)合伙伙伴，仿制藥是否會(huì)提前大量上市，在眾多競爭者中脫穎而出做到best-in-class才是創(chuàng)新藥企的期末考試。

       參考文獻(xiàn)：

       1.SupremeCourt Will Tackle Patent Enablement In Amgen Case - Law360;

       2.http://www.iprdaily.cn/article_24410.html

       3.https://www.biopharmadive.com/news/gilead-bristol-myers-car-t-patent-reversal-appeal/605644/

       4.專利法如何平衡專利權(quán)人與社會(huì)公共利益信息 (sohu.com)；

       5.專利范圍過廣？HYPERLINK "https://zhuanlan.zhihu.com/p/546596255"藥企等待 HYPERLINK "https://zhuanlan.zhihu.com/p/546596255"美國高院裁決熱點(diǎn) HYPERLINK "https://zhuanlan.zhihu.com/p/546596255"單抗和 HYPERLINK "https://zhuanlan.zhihu.com/p/546596255"CAR-T專利案件 - 知乎(zhihu.com);

       6.https://www.zhichanli.com/p/956930695