中藥創(chuàng)新藥Biotech，“倒”在黎明前

       近日，上交所網(wǎng)站發(fā)布關(guān)于終止對盛諾基醫(yī)藥科創(chuàng)板IPO上市審核的決定。

       從2020年5月28日遞交科創(chuàng)板IPO申請算起，盛諾基醫(yī)藥的科創(chuàng)板IPO之路耗時31個月，歷經(jīng)4輪問詢，最終無功而返。

       在這場曠日持久、艱難無比的IPO申請背后，是持續(xù)圍繞著中藥創(chuàng)新藥的質(zhì)疑。

       從“壯陽藥”治肝癌說起

       成立于2006年的盛諾基醫(yī)藥，是一家以中藥現(xiàn)代化和生物科技相結(jié)合的Biotech，其專注于肝細(xì)胞癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤等多個惡性腫瘤領(lǐng)域，以中藥創(chuàng)新藥為先導(dǎo)，并延伸布局化學(xué)創(chuàng)新藥和生物大分子創(chuàng)新藥的醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)。

       目前，盛諾基醫(yī)藥有13個在研產(chǎn)品的21項在研項目，2款產(chǎn)品處于商業(yè)化階段，2款產(chǎn)品處于臨床階段，其余都在臨床前階段。其中最主要的核心產(chǎn)品是阿可拉定。

       圖1 盛諾基醫(yī)藥在研管線

       來源：公司官網(wǎng)

       阿可拉定是一種源于傳統(tǒng)中藥材淫羊藿采取現(xiàn)代生物技術(shù)研制的小分子免疫調(diào)節(jié)創(chuàng)新藥，用于不適合或患者拒絕接受標(biāo)準(zhǔn)治療，且既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的、不可切除的肝細(xì)胞癌（HCC）。

       作為一種中藥創(chuàng)新藥，與青蒿素類似，阿可拉定是從中藥材淫羊藿提取經(jīng)酶解獲得的含量在98.0%-102.0%的單體化合物。

       淫羊藿在傳統(tǒng)中藥配方中并不罕見。

       《中華藥典》記載，淫羊藿在中醫(yī)傳統(tǒng)治療中主要用于“補腎陽、強筋骨、祛風(fēng)濕，用于腎陽虛衰、陽痿遺精、筋骨痿軟、風(fēng)濕痹痛、麻木拘攣”。是補腎壯陽、筋骨痿軟、風(fēng)濕痹痛的良藥之一。

       傳統(tǒng)“壯陽”、“補腎”類保健品的原材料中也常含有淫羊藿，如匯仁腎寶、參歸淫羊藿膠囊、淫羊藿洋參膠囊、勁酒等。

       阿可拉定讓曾經(jīng)的“壯陽”藥變成了抗癌藥，市場質(zhì)疑這款中藥創(chuàng)新藥產(chǎn)品的有效性和安全性聲音不斷。

       對此，盛諾基醫(yī)藥在招股書中說明了其作用機制。

       阿可拉定單體小分子屬于免疫調(diào)節(jié)抗腫瘤藥物，可通過直接結(jié)合并作用于在免疫系統(tǒng)和癌癥發(fā)生機理中起重要作用的TLR/NF-kB信號傳導(dǎo)通道中的靶點蛋白MyD88和IKKα，調(diào)控以IL-6/JAK/STAT3為主的炎癥和免疫調(diào)節(jié)信號通路，從而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞、腫瘤免疫微環(huán)境中不同免疫細(xì)胞的多個生物學(xué)功能。

       圖2 阿可拉定的作用機制圖

       來源：公司招股書

       此外，阿可拉定的多靶點作用機制使其可通過多條通路改善腫瘤免疫微環(huán)境，降低了對PD-1或PD-L1抗體的耐藥性，產(chǎn)生對腫瘤治療的協(xié)同作用，增強抗腫瘤療效。

       上市半年銷量破億，難獲科創(chuàng)板青睞

       商業(yè)化方面，阿可拉定對應(yīng)的肝癌治療藥物市場是一個巨大且未被滿足的市場。

       數(shù)據(jù)顯示，肝癌是中國發(fā)病率排第4位、死亡率排2位的惡性腫瘤。2020年，中國有超過41萬人新患肝癌，有超過39萬人死于肝癌，死亡人數(shù)逼近新發(fā)病人數(shù)。

       圖3 中國各種類型癌癥患者五年生存率對比

       來源：《肝癌藥物發(fā)展簡史》

       根據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計，中國肝癌藥物市場從2016年的30.5億元增長至2020年的71.5億元，年復(fù)合增長率23.7%。

       隨著肝癌患病人數(shù)的持續(xù)增加，以及我國醫(yī)保政策完善，未來肝癌藥物行業(yè)市場規(guī)模將持續(xù)擴大，預(yù)計到2025年將達(dá)到252.8億元。

       在國內(nèi)，肝癌的治療藥物主要包括多納非尼、侖伐替尼、索拉非尼等靶向藥物，以及阿替利珠單抗、信迪利單抗等免疫治療藥物。

       其中，衛(wèi)材的侖伐替尼僅用了3年，就將中國市場銷售額由2018年的1.89億元上升至2020年的11.78億元。

       同時，同樣作為腫瘤治療中藥的一種，阿可拉定III期臨床試驗對照組華蟾素每年在公立醫(yī)院銷售額同樣超過10億元。

       因此，盛諾基醫(yī)藥測算2024年該產(chǎn)品的營業(yè)收入將達(dá)9億至10億元。

       為加快產(chǎn)品商業(yè)化進程，2022年1月15日，盛諾基醫(yī)藥與華東醫(yī)藥達(dá)成戰(zhàn)略合作，授權(quán)華東制藥就阿可拉定在大陸地區(qū)除北京、上海、安徽、海南外27個?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）擁有獨家市場推廣權(quán)。在與華東醫(yī)藥緊密合作同時，盛諾基醫(yī)藥組建了直營團隊，負(fù)責(zé)阿可拉定北京、上海、安徽、海南的市場推廣。

       根據(jù)公開報道，自5月20日開出首張?zhí)幏揭詠恚刂?2月9日，阿可拉定上市半年時間即實現(xiàn)發(fā)貨開 票金額1.24億元，銷售回款破億，覆蓋了約2000名晚期肝癌患者。

       盡管盛諾基醫(yī)藥的商業(yè)化進程順利，但卻始終無法獲得科創(chuàng)板的青睞。

       2020年5月28日，盛諾基醫(yī)藥的科創(chuàng)板IPO申請獲上交所受理，采用第五套上市標(biāo)準(zhǔn)在科創(chuàng)板上市，擬募資20.24億元。但從2020年12月開始，盛諾基醫(yī)藥的IPO進程就一直卡在問詢階段。

       直到2022年11月28日，盛諾基醫(yī)藥的保薦券商華西證券，申請撤銷對盛諾基醫(yī)藥在科創(chuàng)板IPO的保薦，盛諾基醫(yī)藥的科創(chuàng)板IPO暫時告一段落。

       在長達(dá)一年的4輪問詢與回復(fù)之中，阿可拉定的作用機制、臨床試驗、市場空間等相關(guān)問題被反復(fù)提及。

       這背后反映出，目前中藥創(chuàng)新藥還無法被醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)可。

       風(fēng)口上的中藥創(chuàng)新藥

       中醫(yī)治病講究辨證施治，千人千方。所以中藥在臨床上一直備受質(zhì)疑。

       然而，近年來對中醫(yī)藥的政策也在發(fā)生著變化。促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的利好政策不斷出臺。

       2021年12月30日，國家醫(yī)保局、中醫(yī)藥管理局發(fā)布《關(guān)于醫(yī)保支持中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的指導(dǎo)意見》，充分發(fā)揮醫(yī)療保障制度優(yōu)勢，支持中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展。

       今年3月29日，《“十四五”中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)劃》發(fā)布，規(guī)劃提到要建設(shè)高水平中醫(yī)藥傳承保護與科技創(chuàng)新體系、改革完善中藥注冊管理。

       市場方面，屠呦呦的青蒿素證明了中藥的價值，而連花清瘟的大獲成功更是讓中醫(yī)藥備受鼓舞。

       在政策和市場的雙重刺激下，2021年中藥創(chuàng)新藥迎來爆發(fā)，共有12個中藥新藥獲批，51個申請臨床，數(shù)量超過過去4年總和。

       然而，中藥創(chuàng)新藥研發(fā)的難度并不亞于化藥。

       相對于化藥，中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)及藥理機制更為復(fù)雜，對其安全性、有效性等方面的評估需要依托于嚴(yán)格的循證評價。但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)困境恰恰與中醫(yī)藥理論體系不符，也是中醫(yī)藥國際化的“瓶頸”所在。

       為了能夠讓中醫(yī)藥獲得國際認(rèn)可，中藥創(chuàng)新藥必須參照甚至是沿用西醫(yī)西藥研發(fā)中的提取工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥理試驗、臨床試驗等實質(zhì)性研究的內(nèi)容和方法，用現(xiàn)代科技手段闡明中醫(yī)藥理論，證明產(chǎn)品臨床療效和安全性。

       事實證明中藥在疾病預(yù)防、治療、康復(fù)等方面具有其獨特的優(yōu)勢。在利好政策的加持下，如盛諾基醫(yī)藥這樣的Biotech將現(xiàn)代生物技術(shù)與中藥創(chuàng)新結(jié)合，讓中藥煥發(fā)出新的活力，中藥創(chuàng)新藥也將迎來發(fā)展熱潮。

       結(jié)語

       盛諾基醫(yī)藥科創(chuàng)板IPO之路，是中藥創(chuàng)新藥研發(fā)之路的縮影。相信隨著中藥現(xiàn)代化發(fā)展的不斷進步和深入，中藥創(chuàng)新藥研發(fā)之路也會越走越順。

       參考資料

       1.盛諾基醫(yī)藥招股書，公司官網(wǎng)

       2.《重磅喜訊！我國原創(chuàng)中藥一類新藥淫羊藿素（阿可拉定）軟膠囊獲批上市，富集設(shè)計開啟肝癌精準(zhǔn)治療時代！》，中國醫(yī)學(xué)論壇報，2022-01-11

       3.《壯陽藥治癌，募資20億的盛諾基“錢”景如何？》，財健道，2022-02-14

       4.《抗內(nèi)卷新法寶：當(dāng)Biotech開始進攻中藥》，瞪羚社，2022-02-15