500億美元自免藥物市場(chǎng)，PROTAC能否分得一杯羹？

       日前，賽諾菲宣布其21.5億美元從Kymera公司買入的治療自身免疫疾病的IRAK4降解藥物在臨床一期實(shí)驗(yàn)中獲得積極結(jié)果，特別是之前對(duì)藥物安全性的擔(dān)憂暫時(shí)告一段落。明年將進(jìn)行KT-474的臨床二期實(shí)驗(yàn)。

       對(duì)于 Kymera公司和蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域來說，這是一個(gè)關(guān)鍵時(shí)刻。

       6年前成立Kymera 的初心是為了利用靶向蛋白質(zhì)降解的巨大潛力，為患者帶來更有效的治療。KT-474的臨床一期數(shù)據(jù)首次證明了降解劑 KT-474 在腫瘤學(xué)之外以及在復(fù)雜炎癥性疾病中的臨床影響；還展示了 IRAK4 降解劑優(yōu)于小分子抑制劑的臨床潛力，驗(yàn)證了靶向蛋白降解的平臺(tái)和藥物靶點(diǎn)選擇的策略。

       不過市場(chǎng)反應(yīng)比較冷淡，這又是為何？

       來源：fierce網(wǎng)站

       IRAK4靶點(diǎn)及其相關(guān)在研藥物

       白細(xì)胞介素 1 受體 (IL1R) 相關(guān)激酶 4 (IRAK4) 是先天免疫信號(hào)的中央調(diào)節(jié)因子。IRAK4是由 MYD88 L265P 突變體驅(qū)動(dòng)的彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤的有前途的治療靶點(diǎn)，它既充當(dāng)激酶又充當(dāng)下游信號(hào)分子的支架蛋白。雖然之前單獨(dú)使用激酶抑制劑調(diào)節(jié) IRAK4 活性的努力顯示出適度的功效，但蛋白質(zhì)降解可能提供一種解決方案來阻斷 IRAK4 激酶活性和支架能力。

       目前，開發(fā)IRAK4為靶點(diǎn)的抗炎癥和腫瘤研究藥物方向以對(duì)IRAK4的產(chǎn)生抑制作用的小分子藥物為主，藥物類型除針對(duì)IRAK4的單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)抑制劑以外，PROTAC也是一個(gè)重要方向。

       不過，在2018年GSK曾試圖開發(fā)一款基于VHL配體的 IRAK4 蛋白降解劑，但在臨床前的試驗(yàn)中因?yàn)闊o法解決成藥性的問題而叫停。

       圖1 GSK公司基于VHL配體設(shè)計(jì)的IRAK4降解劑并未達(dá)到預(yù)期效果（來源：參考資料4）

       2022年8月，輝瑞宣布終止IRAK4小分子抑制劑PF-06650833的開發(fā)，因?yàn)榛谂R床三期試驗(yàn)REALM-DCM的中期分析表明該試驗(yàn)在不太可能達(dá)到其主要臨床終點(diǎn)。

       當(dāng)時(shí)Kymera也爆出新聞：正在進(jìn)行的臨床一期研究中觀察到10-20微秒QTc延長(zhǎng)。雖然這一癥狀并不嚴(yán)重，不足以被評(píng)為不良事件，但潛在風(fēng)險(xiǎn)是，持續(xù)給量可能會(huì)加劇這種情況。QTc過度延長(zhǎng)，可能導(dǎo)致潛在的致命性室性心律失常，稱為尖端扭轉(zhuǎn)型室速。為此公司延長(zhǎng)了實(shí)驗(yàn)時(shí)間，將給藥量從14天增加到28天，并添加臨床終點(diǎn)。

       好在現(xiàn)在看來警報(bào)暫時(shí)解除。因?yàn)榕R床一期實(shí)驗(yàn)在延長(zhǎng)了觀察時(shí)間后發(fā)現(xiàn)KT-474 總體上是安全且耐受性良好的，沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件，沒有與藥物相關(guān)的感染，也沒有因不良事件導(dǎo)致的劑量中斷或停藥。特別是在第7天到第14天觀察到的輕微的 QTc 延長(zhǎng)現(xiàn)象隨著繼續(xù)給藥，QTc 到第 28 天恢復(fù)到基線，并在停止給藥后保持在相同的正常范圍內(nèi)。這些臨床一期的療效和安全數(shù)據(jù)將支持口服 KT-474 的進(jìn)一步進(jìn)展。

       在中國(guó)，朗來科技子公司上海美悅生物自主研發(fā)用于治療關(guān)節(jié)炎的IRAK4抑制劑MY004（MY004567），在2021年3月獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)申請(qǐng)受理，是國(guó)內(nèi)同靶點(diǎn)首 個(gè)獲批臨床的藥物。

       挑戰(zhàn)自免領(lǐng)域，KT-474展現(xiàn)潛力

       Kymera公司是一家成立了6年的靶向蛋白降解藥物研發(fā)的初創(chuàng)企業(yè)，公司名源自希臘神話中的“Chimera”，這是一個(gè)有著獅頭羊身蛇尾的怪獸，暗合PROTAC降解藥物的藥物機(jī)理。

       2020年，賽諾菲從Kymera獲得授權(quán)共同開發(fā)蛋白降解藥物KT-474，總?額為21.5億美元，包括1.5億美元的?期付款和?程碑付款。

       根據(jù)12月14日的公告，Kymera對(duì)多達(dá)132名健康成?和總共21名患有化膿性汗腺炎和特應(yīng)性?炎的患者（丙組）分三個(gè)組別 進(jìn)?了臨床試驗(yàn)，?這個(gè)結(jié)果是針對(duì)患者組也就是丙組。甲組是健康志愿者單次劑量（SAD）遞增實(shí)驗(yàn)，在 60 名成年?中進(jìn)?的研究，乙組是在 72 名健康成年?中進(jìn)?的多劑量遞增 (MAD) 研究。臨床試驗(yàn)通過改善特應(yīng)性?炎患者的?損改善指數(shù)EASI（濕疹?積和嚴(yán)重程度指數(shù)）和瘙癢指數(shù)NRS（Numeric Rating Scale）來評(píng)估KT-474的效果。

       圖2 KT-474臨床數(shù)據(jù)（來源：Kymera視頻會(huì)議）

       臨床適應(yīng)癥：特應(yīng)性皮炎 （AD）

       試驗(yàn)中收集的AD臨床終點(diǎn)包括EASI評(píng)分，瘙癢峰值NRS和vIGA-AD。瘙癢峰值NRS用于推導(dǎo)NRS峰值瘙癢響應(yīng)率。結(jié)果如下表所示，所有患者的vIGA-AD（Validated Investigator Global Assessment）均穩(wěn)定或改善。

       （資料來源：Kymera視頻會(huì)議）

       臨床適應(yīng)癥: 化膿性汗腺炎 （HS）

       試驗(yàn)中收集的HS臨床終點(diǎn)包括AN計(jì)數(shù)，疼痛NRS，瘙癢NRS和HS-PGA。AN計(jì)數(shù)和疼痛NRS也用于得出0/1/2，HiSCR和疼痛NRS30應(yīng)答率。對(duì)所有患者進(jìn)行分析，包括非常嚴(yán)重（n = 12）和僅中度至重度疾病的患者（n = 10）。結(jié)果如下表所示，HS-PGA在所有患者中均穩(wěn)定或改善。

       （資料來源：Kymera視頻會(huì)議）

       Kymera 評(píng)估了 KT-474 對(duì)化膿性汗腺炎臨床反應(yīng)（HiSCR50）、瘙癢峰值 Pain NRS（瘙癢癥）、Pain NRS30（疼痛指數(shù)）以及化膿性汗腺炎患者膿腫和炎性結(jié)節(jié)數(shù)（AN）的影響。根據(jù)這些積極結(jié)果，賽諾菲和Kymera決定明年進(jìn)? KT-474 的臨床二期試驗(yàn)。

       除了KT-474，Kymera 公司正在針對(duì) MYD88 突變 B 細(xì)胞癌（B cell malignancies）進(jìn)? STAT3 降解藥物 “KT-333”和 IRAK4/IMiD 降解藥物“KT-413”的針對(duì)白血病和實(shí)體癌的臨床一期試驗(yàn)。KT-333 和 它計(jì)劃在明年初開始針對(duì)?癌和實(shí)體癌的 一 期臨床試驗(yàn)。

       圖3 kymera公司的藥物管線（來源：Kymera）

       超500億美元自免藥物市場(chǎng)，PROTAC能否破局？

       筆者的母親就深受自身免疫疾病的折磨，這類疾病往往難以確診，即使能夠準(zhǔn)確診斷，但目前的治療手段有限，幾乎沒有真正的靶向藥物和根治性療法。它需要依靠免疫抑制藥物關(guān)閉免疫系統(tǒng)的功能來達(dá)到緩解癥狀的效果。即便如此，患者治療后的緩解率并不理想，產(chǎn)生耐藥的可能性仍然很大。

       并且由于免疫系統(tǒng)大規(guī)模關(guān)閉，往往會(huì)導(dǎo)致各種嚴(yán)重的副作用，主要是各種感染，如細(xì)菌、真菌、寄生蟲和病毒感染。在新冠肆虐的背景下更是苦不堪言。一些免疫抑制治療甚至?xí)黾踊及┌Y的機(jī)會(huì)。因此，可以說自身免疫系統(tǒng)疾病是和癌癥一樣難治、受苦的一大類疾病。

       在此背景下，與癌癥等疾病的治療類似，如何在降低藥物副作用的同時(shí)提高疾病的緩解率，是自身免疫性疾病治療的課題。

       目前最重要的治療方法是使用單克隆抗體或抑制各種細(xì)胞因子信號(hào)的小分子藥物來阻斷免疫系統(tǒng)的內(nèi)部信號(hào)通路。知名藥物包括藥王阿達(dá)木單抗 (TNFα)、恩博 (TNFα)、利妥昔單抗 (CD20)、優(yōu)特克單抗 (IL-12/IL-23)、達(dá)比妥 (IL-4α)、蘇金單抗 (IL-17a)、托珠單抗 (IL-6R) )、托法替尼(Jak1、Jak3)、Omelizumab、Tyford、芬戈莫德等，主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、銀屑病(Psoriasis)、炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease)、多發(fā)性硬化癥(Multiple sclerosis)等等。據(jù)統(tǒng)計(jì)自免藥物市場(chǎng)容量超過500億美元。

       而Kymera 的蛋白降解劑針對(duì)的 IRAK4 是免疫系統(tǒng) IL-1 家族和 TLR 家族這兩大信號(hào)通路交匯的最重要的節(jié)點(diǎn)。靶向IRAK4 理論上可以通過口服用藥同時(shí)阻斷上游信號(hào)，能夠直接從一開始就抑制住后面的關(guān)鍵免疫反應(yīng)信號(hào)TNFα 和 IL-6的表達(dá)。

       圖4 IRAK4降解劑機(jī)理以及相對(duì)抑制劑的優(yōu)點(diǎn)。（來源：kymera視頻會(huì)議）

       圖5 IRAK4降解劑有望成為免疫炎癥疾病的Best-in-class藥物（來源：Kymera視頻會(huì)議）

       而且筆者也注意到社交媒體對(duì)KT-474的結(jié)果也有不樂觀的意見，在相關(guān)討論中，有投資者表示對(duì)于一期實(shí)驗(yàn)的結(jié)果要保持謹(jǐn)慎樂觀，畢竟不少大廠的失敗案例就在眼前。

       另外今年年初，輝瑞公司停止了IRAK4抑制劑對(duì)化膿性汗腺炎的臨床3期試驗(yàn)，打擊了業(yè)界對(duì)該藥物靶點(diǎn)的信心，但包括海外的Gilead，國(guó)內(nèi)的朗來科技等公司仍在該領(lǐng)域不斷前進(jìn)。值得注意的是他們集中研發(fā)抑制劑而不是像Kymera的蛋白降解藥物（TPD）。

       從宏觀角度來看，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩病及狼瘡等數(shù)十種疾病的自免藥物市場(chǎng)容量超過500億美元，目前全球最暢銷藥物前十名中就有三種自身免疫疾病藥物。在自免藥物市場(chǎng)是否能涌現(xiàn)出具有潛在同類最 佳、跨多種適應(yīng)癥的降解藥物？讓我們拭目以待。

       參考資料：

       1. Kymera公司官網(wǎng)新聞：https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-announces-positive-results-phase-1-clinical-trial

       2. IRAK4蛋白降解——治療自身免疫系統(tǒng)疾病的潛在新型靶點(diǎn)：https://xueqiu.com/1364079979/180571953

       3. PROTAC 靶向 IRAK4 進(jìn)行降解論文綜述：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31312412/

       4. GSK關(guān)于IRAK4的論文：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmedchemlett.9b00219

       5. Kymera 12 月 14 日會(huì)議錄像: https://kymera-therapeutics-december-2022-investor-webcast.open-exchange.net/webcast